慢性偏头痛程序性干预的干预特异性疗效、临床相关性与安全性：一项伞状综述及证据图

《Frontiers in Neurology》：Procedural interventions for chronic migraine: an umbrella review intervention-specific evidence map

　　

目的：综合并绘制程序性干预治疗慢性偏头痛（CM）的疗效、临床相关性和安全性的干预特异性证据图。方法：研究人员按照PRISMA 2020及伞状综述（umbrella review）方法学指南，开展了一项在PROSPERO注册的伞状综述。纳入的系统评价评估了onabotulinumtoxinA、枕大神经阻滞（GONB）、其他周围神经阻滞及经皮操作、针刺、植入式枕神经刺激（ONS）或手术干预。关于在持续onabotulinumtoxinA治疗基础上加用靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体治疗的证据，被单独保留为辅助药物治疗的背景证据，未归类为程序性干预。方法学质量采用系统评价方法学质量评估工具2（AMSTAR 2）评估，证据确定性采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）评估，原始研究重叠采用校正覆盖面积（CCA）评估。证据按干预、结局、对照和随访期分别合成。不同系统评价的合并估计未进行统计学合并，临床异质性证据以叙述性方式总结。结果：共纳入17篇综述，其中12篇至少包含一项meta分析。不同干预的证据强度和成熟度差异显著。OnabotulinumtoxinA具有最成熟的证据基础，并在CM预防中具有最清晰的作用。对于GONB，来自临床可比随机试验的低确定性证据提示其可能短期减少头痛天和头痛严重程度，但持续获益仍不确定。OnabotulinumtoxinA–CGRP单克隆抗体联合治疗的证据主要来自非对照观察性队列，因此应视为初步证据。植入式ONS在部分难治性CM患者中显示可能获益，但证据受研究数量少、不精确、结局异质性以及装置或操作相关风险的限制。针刺、其他周围神经阻滞、经皮操作和手术干预的证据受临床异质性、间接性、非对照研究设计或对CM特定适用性不确定的限制。各干预类别的治疗相关不良事件（TRAEs）谱差异显著，因此未跨操作进行合并。多数干预–结局证据被评为低或极低确定性。结论：CM的程序性干预不应被解释为同质治疗类别。OnabotulinumtoxinA拥有最成熟的证据和已确立的临床定位，而GONB可能提供短期、方案特异性的获益，且确定性低。其他操作的证据仍为初步、异质或限于特定患者人群。因此，临床解读和治疗选择应基于干预特异性和患者特异性。未来研究应优先关注标准化诊断标准、治疗方案、对照、具有临床意义的结局、TRAEs报告以及更长随访。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261415558，标识符：CRD420261415558。

1 引言
CM是一种高致残性神经系统疾病，其特征为每月至少15天头痛且持续超过3个月，其中至少8天具有偏头痛特征，并常伴恶心、呕吐、畏光及畏声。CM在全球患病率约2%，对健康相关生活质量、医疗资源使用、工作效率和日常功能造成显著负担。当代CM管理包括口服预防药物、CGRP通路靶向治疗、onabotulinumtoxinA、行为干预、无创神经调控及临床医师实施的操作性干预。本文中程序性干预定义为由临床医师实施、包含预设物理或技术程序的治疗，包括注射或针刺类干预、周围神经阻滞、植入式神经调控及手术操作；CGRP靶向单克隆抗体治疗被视为药物预防治疗而非程序性干预，其与持续onabotulinumtoxinA联合的证据仅作为辅助药物治疗的背景证据保留。既往系统评价和meta分析虽评估了个别程序性干预，但证据在患者人群、操作方案、对照、结局和随访期方面碎片化且异质，因此需要伞状综述层面整合疗效信号、方法学质量、证据确定性、原始研究重叠、临床相关性及干预特异性定位。

2 材料与方法
2.1 研究设计：本伞状综述遵循PRISMA 2020及伞状综述方法学指南，方案在PROSPERO注册。
2.2 纳入与排除标准：人群为按国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）诊断的CM；干预包括onabotulinumtoxinA、针刺、包括GONB在内的周围神经阻滞、神经调控及手术操作；对照包括假操作或安慰剂、常规照护、标准药物治疗、活性对照或无干预；结局包括头痛天、头痛频率、头痛持续时间、头痛严重程度、头痛影响测试-6（HIT-6）、偏头痛残疾评估（MIDAS）、偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）及治疗相关不良事件（TRAEs）；研究设计为系统评价，含或不含meta分析。混合偏头痛人群仅当CM数据可单独提取或构成可解释亚组时纳入。
2.3 信息来源与更新检索：检索Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science和CNKI，时间范围为2015年3月至2026年7月4日，检索策略由信息专家协助制定。
2.4 选择过程：两名研究人员独立筛选标题、摘要及全文，分歧经讨论或咨询资深研究人员解决；若某综述少于20%的原始研究符合预设标准则排除；符合条件但合并估计不适合定量合成者保留用于定性证据图。
2.5 数据提取：将合并估计和综述特征提取至Microsoft Excel，两名研究人员提取并对随机25%记录交叉核对，提取内容包括效应量如均数差（MD）、标准化均数差（SMD）、相对危险度（RR）或比值比（OR）、95%置信区间（CI）、P值、异质性I²、随访时间、AMSTAR 2和GRADE等；头痛天、头痛频率、头痛持续时间和头痛严重程度作为独立结局。
2.6 系统评价重叠时的证据选择：当多个综述评估同一干预–结局–随访组合时，按预设PICOS一致性、CM数据可提取性、临床可比性、AMSTAR 2质量、偏倚风险评估、检索时效性及合格原始研究数量等层级标准选择索引综述；纳入研究数量仅作为综合性的次要指标。
2.7 方法学质量与证据确定性：采用AMSTAR 2评估综述方法学质量，采用GRADE在干预–结局层面独立评估证据确定性；随机对照试验（RCTs）初始为高确定性，观察性证据初始为低确定性，并根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚降级。AMSTAR 2与GRADE分开呈现。
2.8 临床相关性：统计显著性区别于临床相关性。HIT-6至少降低6分被视为CM中有意义的个体内反应；MIDAS解释考虑低基线残疾者约4–4.5分变化及基线MIDAS>20者约30%降低；头痛天结合绝对变化及≥30%或≥50%应答率解释。
2.9 统计合成、重叠与证据图：定量结果按干预、结局、对照和随访期分别合成，不将不同系统评价的合并估计进行统计合并；MD不与SMD合并，RR不与OR合并，对照比较与无对照基线变化分开；TRAEs按干预分别总结；采用CCA和引文矩阵评估原始研究重叠；证据图整合干预类别、证据量、获益方向、GRADE确定性、AMSTAR 2质量、安全性考虑和当前临床定位。

3 结果
3.1 研究选择与综述特征：数据库检索获得442条记录，去重154条，标题和摘要筛选排除202条，全文评估77条，最终纳入17篇综述；其中12篇含meta分析，5篇为无meta分析的系统评价。纳入综述发表于2015至2026年，样本量32至3565例，涵盖程序性干预总体、针刺、onabotulinumtoxinA、onabotulinumtoxinA与CGRP靶向治疗、ONS、神经阻滞及手术干预。由于其他神经调控综述不符合纳入标准，植入式ONS是最终证据合成中唯一神经调控方式。
3.2 方法学质量结果（AMSTAR 2）：2篇综述为高质量，5篇为中等质量，7篇为低质量，3篇为极低质量。常见局限包括未提供排除研究清单及原因、未充分报告原始研究资金来源、未充分评估小样本效应。
3.3 证据确定性结果（GRADE）：多数结局证据确定性为低或极低，降级主要因偏倚风险、小样本、不精确性、显著异质性、人群或对照间接性及发表偏倚评估不足。
3.4 干预特异性证据合成
3.4.1 OnabotulinumtoxinA：头痛天方面，24周时较假操作有小幅减少（Hedges’ g=?0.28；95% CI，?0.41至?0.15），12周时标准化效应更大（SMD=?0.58；95% CI，?0.86至?0.29），因随访期不同且可能重叠PREEMPT人群而未重新合并。头痛严重程度方面，多项研究提示可能改善，但人群、疼痛量表、剂量和注射方案差异使共同效应无法估计。HIT-6方面，24周时较假操作改善（Hedges’ g=?0.36；95% CI，?0.47至?0.25），12周SMD=?0.44（95% CI，?1.35至0.48），置信区间含无效值，未能确定达到≥6分临床有意义反应的比例。TRAEs方面，一项综述报告onabotulinumtoxinA较假操作风险更高（RR=2.29；95% CI，1.98至2.66），另一项未发现与安慰剂明确差异（RR=1.03；95% CI，0.72至1.49），因随访、定义和试验集不同未重新合并；常见事件包括颈痛、上呼吸道感染、偏头痛和鼻咽炎。
3.4.2 辅助CGRP靶向药物治疗的背景证据：一项综述评估在持续onabotulinumtoxinA治疗基础上加用CGRP靶向单克隆抗体，仅作为背景证据；研究显示头痛天、偏头痛相关残疾、头痛影响和应答结局较基线改善，但所有队列均为非对照观察性研究，受异质性和报告不完整影响，属初步证据，不能确立优于任一单药治疗。
3.4.3 枕大神经阻滞：头痛严重程度方面，4周时GONB较假注射降低（MD=?1.33；95% CI，?2.10至?0.56；2项RCTs；n=116；I²=0%），证据确定性低，临床重要性不能仅由综述估计确定。头痛天方面，4周时较假注射约减少4天（MD=?4.46天；95% CI，?6.76至?2.16；2项RCTs；n=116；I²=0%），但未建立持续获益。头痛持续时间证据不一致，未确立可靠疗效。MIDAS和HIT-6证据主要来自非对照观察性研究，属探索性。TRAEs未定量合并，事件多为轻度和短暂，包括局部注射痛、头晕、恶心、血管迷走症状和穿刺点不适；含皮质类固醇注射可能与脱发、色素减退和皮肤萎缩相关。
3.4.4 ONS：按研究设计、对照、结局和效应量分层，对照估计与单臂基线变化分开。头痛天方面，12周时ONS较假或阈下刺激减少约3.06天（MD=?3.06天；95% CI，?5.16至?0.96；P=0.004；I²=0%），证据确定性低。MIDAS方面，12周时ONS较假刺激有标准化改善（SMD=?0.63；95% CI，?0.93至?0.34；P<0.001；I²=0%），但无法转化为绝对MIDAS分值。采用VAS评估的头痛严重程度方面，ONS数值上优于假刺激但未达统计学显著（SMD=?1.22；95% CI，?2.49至0.05；P=0.060；I²=72%）。至少50%应答率方面，ONS未显著增加应答（RR=2.07；95% CI，0.50–8.55；P=0.31；I²=51%）。单臂分析中，头痛严重程度较基线平均降低50.04%（95% CI，39.67%–60.42%；I²=26%），头痛天较基线平均降低49.86%（95% CI，31.49%–68.23%；P<0.00001；I²=92%），但因无对照和高度异质性，应视为探索性。
3.4.5 针刺：研究定义的有效率方面，针刺优于对照（OR=3.82；95% CI，2.88–5.06；I²=31%），但定义不统一。头痛频率方面，SMD=1.11（95% CI，0.32–1.90），异质性极高（I²=97%），仅提示可能方向。头痛天方面，针刺较对照有小幅标准化减少（SMD=?0.26；95% CI，?0.47至?0.06；I²=33%），但临床相关性不确定，且仅基于两项研究。
3.4.6 神经阻滞：头痛严重程度方面，12周时神经阻滞较基线降低（MD=?1.07；95% CI，?1.79至?0.36；P=0.003；I²=0%），但为单臂基线变化且量表及最小临床重要差异未明确。头痛频率方面，1–6周较基线降低（MD=?0.99；95% CI，?1.41至?0.57；P<0.00001；I²=15%），但频率指标定义不清且无对照。TRAEs报告不一致，无合并安全性估计，事件多为短暂，包括注射点出血、局部疼痛、头晕、颈肩不适、短暂镇静、皮疹、肿胀、头痛、呕吐、晕厥前兆和穿刺点短暂刺痛。
3.4.7 手术干预：18份报告来自17项原始研究，包括14项病例系列和3项前瞻性RCTs的4份报告；手术方式异质，包括神经减压、神经切除、动脉切除和鼻手术等。头痛严重程度方面，13项研究描述性显示VAS平均由术前8.0降至术后3.9。头痛频率方面，11项研究描述性显示由每月15.6次降至5.1次。头痛持续时间方面，8项研究描述性显示由0.9天降至0.4天。TREAs方面，仅10份报告提供安全性信息，总体描述性TRAEs率为11.6%，单项研究为0%至38%，并发症包括感觉异常、瘙痒、脱发、眉不对称或上睑下垂、血肿、神经损伤、颈强直或无力、切口蜂窝织炎、瘢痕增生和伤口裂开，因定义和报告期不同未定量合并。
3.5 纳入综述间原始研究重叠：引文矩阵含238次原始研究出现，代表202项唯一原始研究，总体CCA为1.11%，提示轻微重叠；但重叠在特定干预–结局领域集中，尤其涉及相同关键试验的综述，故重叠综述未视为独立疗效确认。
3.6 干预特异性证据图：证据图整合证据量、获益方向、AMSTAR 2、GRADE和临床定位。OnabotulinumtoxinA证据最成熟，支持其CM预防作用；GONB显示短期、方案特异性获益信号但确定性低；ONS、其他周围神经阻滞、针刺和手术证据更有限、异质或主要基于观察性/低确定性证据；辅助CGRP靶向单抗治疗作为背景药物证据单独呈现。该图旨在总结证据成熟度和局限，而非治疗疗效排名。

4 讨论
4.1 主要发现：CM程序性干预不应被视为单一治疗类别，各干预在机制、侵入性、治疗场景、患者选择、安全性和证据成熟度上差异显著。onabotulinumtoxinA证据最成熟，GONB为短期低确定性信号，ONS、针刺、其他神经阻滞和手术证据有限或限于特定人群；证据量不等于证据确定性，因此AMSTAR 2、GRADE、获益方向、证据量和临床定位应分开考虑。
4.2 干预特异性证据解读：onabotulinumtoxinA在CM预防中证据最成熟，PREEMPT注射范式获指南支持，但解读需注意随访、结局定义和重叠。GONB强调方案特异性，临床可比试验中每周双侧局麻药GONB短期降低头痛严重程度和头痛天，但仅两项RCTs且低确定性，应视为短期或辅助操作而非确立的长期预防。辅助CGRP靶向单抗治疗仅来自非对照观察性队列，属假设生成。ONS对照证据提示可能改善头痛天和偏头痛相关残疾，但对头痛严重程度和≥50%应答仍不确定，且应限于难治性CM。
4.3 临床定位与患者选择：CGRP靶向治疗已成为一线预防选择，onabotulinumtoxinA仍是CM确立治疗，适用于需长期预防且既往治疗负担重或口服药不耐受者。GONB可在需要短期或辅助减轻头痛负担时考虑，但持续获益不确定。联合onabotulinumtoxinA与CGRP靶向治疗主要观察性，未确立比较优越性。ONS因侵入性和装置风险，应保留给已失败或不适合既有预防的难治性CM。针刺、其他神经阻滞和手术证据不足，尚不能定义常规角色。
4.4 临床相关性与获益–风险考量：统计显著性不等同于临床重要性，应结合效应大小、应答结局、随访、基线负担和证据确定性。不同操作侵入性差异大，影响患者选择、操作负担、可逆性、恢复和并发症管理。onabotulinumtoxinA安全性资料较充分但需重复注射；GONB侵入性较低且多为轻短暂不良事件，但证据确定性低、持久性不确定；ONS需权衡装置和手术风险；手术额外风险高且获益确定性极低。
4.5 经济与资源考量：健康经济结局未预设或系统提取，未正式合成；现有经济学证据有限且高度依赖医疗体系、操作和给药成本、治疗频率、获益持久性及报销结构，不能仅由临床疗效或单次费用推断成本效果。
4.6 方法学意义：临床可比性应先于统计异质性评估；低I²不代表研究可互换，随机效应模型不能纠正不兼容方案、对照、结局或随访。未来合成应预设干预–结局–时间点问题，避免仅因共同操作标签而合并。原始研究重叠需超越全局CCA，同一关键试验的多篇综述不应视为独立确认。未来应采用明确CM人群、标准操作方案、合适假对照、预设随访窗和临床可解释结局。
4.7 临床异质性：异质性见于不同干预之间及同一干预内部，同名操作不一定等价，例如神经阻滞在注射物、频率、侧别、技术和联合治疗上不同；因研究数量少，亚组或meta回归通常不可靠，故以描述性方式处理，高度异质合并估计谨慎解释或视为探索性。

5 优势与局限性
优势包括预注册伞状综述框架、独立选择、结构化提取、AMSTAR 2、GRADE、引文矩阵重叠分析、按具体干预而非宽泛“侵入性”类别合成，并且未仅为增加统计功效而合并临床不可比效应量、对照、方案和随访。局限性包括主要依赖已发表综述层估计，可能继承原始提取错误、选择性报告或分析局限；CCA不能捕捉全部多重发表、重复随访或相关结局依赖；综述间临床和方法学异质性限制可比性和二次合并；部分问题研究少、样本小、观察性设计或高度选择人群；患者层面因素报告不一致；标准化效应和平均变化不一定可直接对应个体临床阈值；未进行头对头或网络比较，证据图反映证据成熟度和临床情境而非比较疗效。

6 结论
CM程序性干预在临床和方法学上各具特征，不应被简单解释为疗效排名。onabotulinumtoxinA证据和临床角色最确立；GONB可能提供短期或辅助选择但证据确定性低；ONS仅可考虑用于严格选择的难治性CM患者；其他操作证据有限或限于特定人群。治疗选择应综合考虑证据确定性、预期获益、持久性、安全性、操作负担、既往治疗反应和患者偏好。未来研究应优先标准化方案、临床有意义结局、长期获益–风险评价及健康经济学评估。