肥胖相关细胞外囊泡蛋白质组学分析揭示乳腺癌分子亚型特异性预后候选蛋白

《Cell Communication and Signaling》：Extracellular vesicles obesity-related proteins: putative contribution to breast cancer malignancy and prognosis

摘要

背景

肥胖（OB）与乳腺癌（BC）患者较差的治疗结果之间的关联已被广泛认可，这突显了由功能失调的肥胖脂肪组织（AT）分泌的可溶性因子对肿瘤侵袭性增加的影响。然而，这种关联背后的分子机制尚未完全了解。细胞外囊泡（EVs）在人类疾病中的重要性进一步强调了它们作为一种低侵袭性、组织特异性的生物来源的价值。在此背景下，通过对肥胖相关EVs进行大规模蛋白质分析，并结合生物信息学方法，我们试图研究EVs中的相关蛋白质，并将相关的生物过程与乳腺癌联系起来，从而深入分析肥胖条件下乳腺癌中的潜在和特定的预后候选蛋白。

方法

为此，我们对来自瘦人和肥胖受试者（CAAE: 03769618.3.00005646, CAAE: 56,302,121.2.0000.5259）的脂肪组织（AT）中分离出的EVs进行了无目标蛋白组学分析（nano-HPLC–MS/MS）。生物信息学处理、与开放获取数据库的整合以及基于文献的证据支持了EV蛋白的注释（ExoCarta）、功能性和通路分析（Reactome, Panther DB, Pathway Commons）、乳腺癌相关基因表达（GSCA）以及预后关联分析（KM Plotter Platform）。

结果

肥胖相关EVs中的蛋白质主要位于细胞质、细胞膜和细胞内部结构中。中性粒细胞脱颗粒作用、细胞外基质组织、内质网应激、未折叠蛋白反应以及HER2+乳腺癌中的化学抵抗性被确定为OB-EVs组中富集的蛋白质。其中37.2%的蛋白质与乳腺癌肿瘤组织中mRNA表达的增加相关，这表明这些是OB-EVs中显著富集的标准生物学过程。肿瘤侵袭和转移是OB-EVs和乳腺癌中富集蛋白质的相关重要特征，包括CALML5、DSP、YWHAH、CALR、PPIB、COL6A3和LCP1。针对不同分子亚型的乳腺癌，我们确定了具有潜在预后相关性的特定蛋白质候选物：三阴性乳腺癌（CALML5、COL6A3、TMED2）；HER2+（ANP32E、DDB1、VDAC1、SYNGR2）；ER+/PR+（ARHGDIB）；ER+（HSPA5、TAGLN2、TPM4）。

结论

超越传统的描述性蛋白组学方法，我们独特的转化研究视角提供了关于乳腺癌和肥胖共有的分子特征的具体见解，以及每个乳腺癌分子亚型特有的潜在预后候选物。我们的贡献可能为进一步的函数验证提供一个路线图，以支持同时存在乳腺癌和肥胖的个性化干预措施。