肥胖中脂肪细胞-内皮细胞（EC）通讯崩解驱动白色脂肪组织（WAT）功能障碍：机制与治疗启示

《Frontiers in Endocrinology》：Breakdown of adipocyte-endothelial communication as a driver of adipose tissue dysfunction in obesity

　　

肥胖与慢性低度炎症相关，后者被认为是胰岛素抵抗（IR）的关键因素，而IR是2型糖尿病（T2D）及其包括心血管疾病（CVD）在内的不良后遗症的主要危险因素。白色脂肪组织（WAT），尤其是腹腔内脂肪组织，是介导全身低度炎症出现的关键部位。在肥胖脂肪组织中，脂肪细胞肥大（体积增大）与脂肪生成缺陷同时存在，导致脂肪组织的病理状态，其特征为血流减少、促炎激活、炎症细胞浸润和纤维化。健康脂肪组织高度血管化，每个脂肪细胞至少与一条毛细血管直接接触。为维持正常脂肪组织功能，脂肪细胞与内皮细胞（EC）的通讯至关重要，而肥胖涉及脂肪细胞和EC两者的功能障碍。肥胖脂肪组织中这两种细胞通讯缺陷涉及多种机制和介质：内皮中一氧化氮（NO）、胰岛素和血管分泌（angiocrine）调节缺陷，脂肪细胞分泌脂肪因子改变，两种细胞产生的细胞外囊泡（EV）失调，以及淋巴管功能改变、内皮-间充质转化（EndMT）和血管重塑。在本综述中，研究人员概述了当前关于肥胖对WAT脂肪细胞与内皮细胞之间通讯影响的知识，以及这种细胞间交互通讯缺陷如何可能促成肥胖的病理后遗症。

1 引言（Introduction）
脂肪组织（AT）参与能量储存、全身代谢、摄食行为、内分泌调节及慢性系统炎症，由脂肪细胞和含内皮细胞（EC）、前脂肪细胞、成纤维细胞及免疫细胞的基质血管组分构成。AT分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）；功能失调的WAT促进肥胖代谢并发症，BAT产热有益。WAT分为皮下（SAT）和内脏（VAT），VAT扩张与胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）相关。肥胖WAT表现为脂肪细胞肥大、增生、毛细血管稀疏和血流减少。脂肪细胞与EC双向通讯对AT功能重要，其失调参与肥胖病理。AT存在多种脂肪细胞和EC亚群，单细胞和空间转录组提示亚群特异信号，但需实验验证。本综述聚焦WAT脂肪细胞与EC通讯。

2 肥胖白色脂肪组织存在血管生成受损、毛细血管稀疏和缺氧（Obese white adipose tissue suffers from impaired angiogenesis, capillary rarefaction and hypoxia）
多项研究显示肥胖WAT毛细血管稀疏。腹部SAT pO₂降低，但未激活经典缺氧靶基因PDK1和VEGF；肥胖SAT毛细血管密度降低并伴大血管增加；SAT和VAT肥大/增生伴血管稀疏，T2D患者毛细血管基底膜增厚。血管稀疏可介导小鼠BAT白化。HIF-1α提示WAT缺氧可能仅在严重肥胖（BMI > 40 kg/m²）和肥胖低通气综合征中具有功能意义。增加WAT/BAT血管密度的小鼠模型可对抗肥胖和代谢并发症，如VEGF过表达、VEGF-B/VEGFR1通路操纵；抗血管生成治疗减少脂肪质量并改善IR，提示代谢后果依赖情境。毛细血管稀疏可能源于肥大脂肪细胞信号偏斜：脂肪细胞VEGF-A缺失导致毛细血管丢失，抗血管生成介质WNT5A、VEGF-A₁₆₅b、炎症细胞因子和EV损害内皮血管生成。ASPC也表达VEGF-A，但其贡献待确定。VEGF-A还维持PLVAP⁺开窗EC亚群。

3 一氧化氮和胰岛素调节缺陷（Defective nitric oxide and insulin regulation in obesity）
NO由内皮型一氧化氮合酶（eNOS，NOS3）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生，参与血管生成、血管舒张和白细胞-内皮相互作用。脂肪组织血流依赖内皮NO。高脂饮食小鼠WAT eNOS降低，eNOS过表达保护，eNOS缺陷小鼠出现系统IR；肥胖/IR人NO生物利用度降低。NO信号受损足以诱导AT炎症，增强cGMP可阻断，NO-cGMP-VASP通路为潜在靶点。NO作用于脂肪细胞sGC→cGMP→PKG及S-亚硝基化，调节脂解、线粒体生物发生/棕色化、炎症和胰岛素敏感性。NO促进胰岛素跨内皮转运并抑制PTP1B。胰岛素刺激eNOS引起血管舒张，增加胰岛素递送；内皮胰岛素受体缺失导致系统IR、贪食和肥胖。肾上腺髓质素经EC受体招募PTP1B，削弱eNOS和胰岛素递送，阻断可改善肥胖IR。是否在AT内皮尚待确定。

4 脂肪因子失调（Dysregulation of adipokines in obesity）
脂肪因子超过600种，肥胖时促炎上调、抗炎下调。保护内皮者包括脂联素、adipolin（CTRP12）、apelin、neuregulin-4、FGF21、omentin、PGRN、SFRP5和vaspin；损害内皮者包括adipsin、血管紧张素原、chemerin、FABP4、瘦素、RBP4、抵抗素和visfatin/NAMPT。脂联素在肥胖/T2D中降低，通过AdipoR1/R2发挥胰岛素增敏和抗炎作用，刺激PI3K-AKT-eNOS和AMPK，抑制NF-κB，抑制白细胞/血小板黏附，促进EC迁移、血管生成和存活；结合T-cadherin增加EC来源EV分泌。瘦素控制体重，肥胖时升高；LepR在下丘脑和血脑屏障EC介导转胞吞。瘦素刺激EC增殖、迁移和成管，激活JAK2/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/Akt、p38并上调VEGF/VEGFR2和MMP-2/9；急性增加NO，但慢性高瘦素血症致氧化应激、eNOS解偶联、NO耗竭和内皮损伤。ET-1由EC释放，脂肪细胞ET_B受体敲除小鼠改善糖/胰岛素耐量，ET-1降低脂联素。ET-1通路在人类肥胖的相关性待确定。

5 脂肪细胞和内皮来源细胞外囊泡在肥胖中的作用（Adipocyte- and endothelium-derived extracellular vesicles in obesity）
EV包括外泌体、微囊泡和凋亡小体。脂肪细胞来源EV（AdEV）来自功能失调脂肪细胞，影响肥胖WAT局部通讯，促炎和异常血管形成。胰岛素抵抗脂肪细胞外泌体促血管生成并加重糖尿病ApoE缺陷小鼠动脉粥样硬化；炎症脂肪细胞EV诱导EC表达VCAM-1。肥胖VAT外泌体miR-27b-3p靶向PPARα mRNA，诱导内皮炎症和动脉粥样硬化；miR-132/212促内皮凋亡。AdEV也调节系统稳态，肥胖增加释放，循环外泌体miRNA改变与糖耐量异常、IR和血脂异常相关。完整人AT中EV细胞来源难确定。内皮来源EV（EndEV）方面，小鼠脂肪组织EC将含Cav1小EV转移至脂肪细胞，脂肪细胞回赠EV被EC摄取；该转移受代谢状态调节，禁食增加、重新进食逆转、高脂饮食减弱。胰高血糖素刺激EC产生神经酰胺依赖小EV并将血浆成分传递给脂肪细胞。脂联素结合T-cadherin促进内皮外泌体生物发生。循环EndEV在肥胖成人增加并与系统内皮功能障碍相关。

6 内皮“angiocrine”调节脂肪细胞代谢（Endothelial ‘angiocrine’ regulation of adipocyte metabolism）
Angiocrine指内皮来源分泌信号。肥胖中angiocrine改变被视为AT功能障碍贡献因素。EC-to-adipocyte通讯包括Wnt、ET-1、Notch、EV、NO、多胺和PPARγ配体。肥胖VAT EC在三维共培养中破坏脂肪细胞代谢平衡，降低胰岛素敏感性并促炎。内皮miR-181b改善小鼠葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。内皮Pten缺失导致WAT选择性表型，体重和脂肪减少，由mTORC1依赖多胺如亚精胺旁分泌脂解信号介导。EC分泌Wnt配体抑制脂肪细胞分化，促进非脂储存表型，Wnt在功能失调或纤维化脂肪中活跃。EC表达Notch配体DLL4和Jagged1调节脂肪细胞谱系决定，DLL4可在外泌体分泌，Notch抑制间充质前体成脂分化；内皮Notch活性是否导致肥胖AT脂肪生成减少和纤维化待确定。脂肪酸进入人脂肪微血管EC后可合成PPARγ配体并转移至脂肪细胞，促分化和脂储存。

7 内皮-间充质转化和血管重塑（Endothelial-to-mesenchymal transition and vascular remodeling in obesity）
EndMT是EC失去内皮身份并获得间充质或肌成纤维细胞样表型。内皮标志物VE-cadherin（CDH5）、PECAM-1/CD31和vWF受抑，间充质标志物α-SMA、COL1A1/COL3A1、vimentin、fibronectin和FSP-1上调。转录因子Snail（SNAI1/2）、Twist1/2和ZEB1/2参与；ZEB1驱动EndMT证据不如其他因子充分。部分EndMT为中间状态，损害屏障并促炎症。炎症诱导EndMT：AT巨噬细胞是WAT TNF-α主要来源，冠样结构与内皮依赖性血管舒张受损和系统IR相关。TGF-β、TNF-α和IFN-γ处理人脂肪微血管EC导致CD31和vWF丢失、α-SMA增加、屏障失败和血管生成抑制。ET-1经TGF-β驱动糖尿病心脏EndMT，肥胖血浆ET-1升高，WAT类似轴为假设。缺氧经HIF-1α诱导EndMT，Snail为直接靶标，CoCl₂可在常氧诱导；DNMT3a介导RASAL1启动子高甲基化，与HIF-1α和TGF-β/Smad协同。但实验缺氧程度强于肥胖人WAT。人肥胖VAT小动脉可见vWF丢失和α-SMA阳性，内脏较皮下明显；内皮谱系追踪小鼠显示eYFP⁺Acta2⁺CD31^- EndMT细胞随饮食和时间累积，内脏更明显。EndMT细胞屏障受损、高迁移、血管生成和线粒体能力受损，并释放EV传播内皮功能障碍。EC特异性Zeb2或Twist1缺失改善脂肪组织巨噬细胞浸润、纤维化和血管稀疏。人脂肪图谱发现应激内皮亚群上调SNAI1和APOLD1，与肥胖程度相关并随减重下降。

8 肥胖中脂肪组织淋巴管内皮（Adipose tissue lymphatic endothelium in obesity）
淋巴管负责间质液引流、免疫细胞运输和膳食脂质吸收。AT淋巴管参与间质液稳态、免疫细胞流出和脂质代谢物运输。淋巴管内皮细胞（LEC）表达Prox1、LYVE-1、podoplanin和CCL21。Prox1杂合小鼠自发成年肥胖，淋巴漏导致脂质丰富淋巴漏入组织、异位脂质积累和脂肪扩张；恢复淋巴功能可救肥胖，淋巴游离脂肪酸直接诱导脂肪生成。肥胖破坏淋巴结构功能：高脂饮食减少淋巴毛细血管密度、损害淋巴运输、扩张集合淋巴管并降低收缩频率；功能上相位收缩减少，淋巴淤滞和大分子清除受损。机制为淋巴周围炎症，CD11b⁺巨噬细胞iNOS产生过量NO抑制收缩，iNOS抑制剂1400W改善淋巴泵频。VEGF-C/VEGFR-3（FLT4）是主要淋巴生成通路。肥胖中阻断VEGF-C/D调节AT巨噬细胞和系统代谢；肥胖人循环VEGF-C升高，转基因过表达导致体重增加、促炎巨噬细胞累积和IR。淋巴管参与脂蛋白运输和逆胆固醇转运。脂联素对LEC有保护作用，缺乏加重淋巴水肿并减少LEC，通过AMPK/Akt/eNOS促淋巴管形成。淋巴功能与肥胖互为因果，形成自放大循环。减重可恢复淋巴功能，VEGF-C/D阻断和运动训练改善淋巴泵和LEC基因表达。需人类验证。

9 结论与未来展望（Concluding remarks and future perspectives）
肥胖WAT特征为脂肪细胞肥大、增生、毛细血管稀疏、淋巴功能障碍、慢性炎症和纤维化。脂肪细胞与血管和淋巴EC通讯对AT功能重要，肥胖中两者均功能障碍。Adipocyte-EC通讯缺陷涉及NO、胰岛素、angiocrine、脂肪因子、EV、EndMT和血管重塑。肥胖与毛细血管稀疏、内皮功能障碍和脂肪因子改变在人类中证据充分；但EV、angiocrine、EndMT和淋巴机制的因果证据多来自小鼠和体外，需人体验证。严重肥胖WAT缺氧可能具有功能意义。淋巴管缺陷影响间质液、免疫细胞运输和脂质清除。研究人员近期组学研究识别脂肪细胞类型特异标志，可能解离肥胖与炎症及代谢后遗症，其中一些可能参与脂肪细胞-EC通讯。AT存在不同脂肪细胞和EC亚群，未来需理解亚群互作。机制知识可能揭示治疗靶点，脂肪细胞和AT内皮分泌信号可作为非侵入生物标志物，但需独立人群验证。体外研究多用非脂肪来源EC如HUVEC、主动脉、皮肤和永生化EC，可能不代表脂肪EC；鼠/人、脂肪库、性别、肥胖严重程度、代谢表型及缺乏流动、三维和多细胞背景限制泛化。未来需原代脂肪EC或特定亚群验证机制。

Box 1 当前证据缺口与优先事项（Current evidence gaps and priorities）
优先使用明确脂肪库和亚群的原代脂肪微血管EC而非HUVEC、主动脉、皮肤或永生化EC；在人体脂肪组织中验证主要在小鼠中建立的EV、angiocrine、EndMT和淋巴机制；系统比较SAT、VAT和血管周围脂肪组织及雌雄差异；按肥胖程度和代谢健康与否分层人类研究；实验验证单细胞和空间转录组预测的脂肪细胞和EC亚群特异互作；用可诱导细胞类型特异遗传模型确定内皮改变先于、伴随还是跟随脂肪细胞功能障碍；改进完整人AT中EV细胞来源判定并区分局部与系统EV效应；在增重、减重或药物治疗前后纵向采样AT以定义缺陷可逆性并推断因果性。