《Advanced Science》：Sustainable Hydrogel-Forming Microneedle-Reservoir Patches for Transdermal Delivery of Hydrophilic Macromolecules: Biopolymers, Green Manufacturing and Translation
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亲水性生物大分子，包括胰岛素、多肽、蛋白质和疫苗抗原，已深刻变革现代治疗学，但其递送仍以注射为主导，因为角质层（SC）严重限制了大型极性分子的被动转运。微针开辟了穿越该屏障的路径，但许多现有系统仍受限于载药量低、突释、剂量控制薄弱、微生物质量要求、短期稳定
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亲水性生物大分子，包括胰岛素、多肽、蛋白质和疫苗抗原，已深刻变革现代治疗学，但其递送仍以注射为主导，因为角质层（SC）严重限制了大型极性分子的被动转运。微针开辟了穿越该屏障的路径，但许多现有系统仍受限于载药量低、突释、剂量控制薄弱、微生物质量要求、短期稳定性差以及制造可扩展性不足。本综述以批判性视角审视水凝胶微针（HFMN）-储库贴片作为一种新兴架构在亲水性生物大分子受控经皮递送中的应用。本综述未将微针视为孤立的突起结构，而是将贴片定位为集成多层装置，包含皮肤界面水凝胶导管、药物储库、扩散控制层和保护性背衬。重点强调可持续聚合物，包括纤维素衍生物、海藻酸盐、壳聚糖（CS）、聚环氧乙烷（PEO）、羧甲基壳聚糖（CMCS）和氧化多糖，以及可扩展制造路线，如加压旋转（PG）。本综述还评估了异硫氰酸荧光素（FITC）-葡聚糖及其他模型大分子，阐明它们能证明物理转运的哪些方面，以及无法证明治疗生物活性的哪些方面。最后，提出了下一代微针储库贴片的设计规则，整合了生物材料选择、释放控制、绿色制造和转化要求。
论文主体内容总结：
1 引言
1.1 亲水性生物大分子经皮递送的临床需求
亲水性生物大分子，包括胰岛素、多肽治疗药物、蛋白质和疫苗抗原，因其分子尺寸、极性和结构复杂性，难以通过口服和被动经皮吸收途径给药。胰岛素分子量约为5.8 kDa，被动皮肤渗透性差，而慢性治疗中反复注射会给患者带来显著的依从性和可接受性负担。相关递送挑战不仅在于避免皮下注射，还在于在保持生物大分子稳定性和实现实际给药的同时提供可重现的剂量。这些需求倾向于将可靠的皮肤通路、足够的载药能力、受控释放和可制造的装置架构相结合。
1.2 皮肤屏障限制与微针介导转运的需求
角质层（SC）是被动经皮转运的主要屏障。尽管其厚度仅约10–20 μm，但其富脂组织强烈限制亲水性分子的扩散和分配，通常有利于分子量低于约500 Da的化合物。因此，蛋白质和多肽尺寸的治疗药物通常无法实现临床上有用的被动经皮通量。化学渗透增强剂、囊泡和纳米载体可改善选定分子的转运，但在无物理屏障破坏的情况下，仍不足以实现许多亲水性生物大分子的可重现递送。微针提供了这种通路，同时相对于传统皮下注射针限制了穿透深度，为储库耦合系统奠定了基础，其中皮肤穿透、药物储存和释放控制可作为独立功能进行工程化设计。
1.3 微针为何改变该领域但尚未解决转化问题
微针通过物理绕过SC而非依赖被动分配改变了该领域。它们可减少插入深度并改善患者可接受性。然而，仅穿透不足以实现生物大分子治疗。剩余的转化障碍包括载药能力、剂量均匀性、持续通量、储库密封、微生物质量、储存稳定性、机械可重现性以及作为药物-器械组合产品的监管分类。关键信息是微针转化受系统集成限制，而非仅受皮肤穿刺限制。如果贴片无法可重现地装载生物制品、在制造过程中保持其活性、在预期时间窗口内释放，并在储存期间满足微生物和稳定性规格，则成功插入的转化价值有限。
2 从微针到微针储库系统
2.1 针内载药系统
对于生物大分子递送，基于有效载荷存储位置和到达皮肤方式的架构分类比传统材料-几何分类更有用。针内载药系统中，治疗药物沉积在微针表面或掺入溶解性微针基质中。这些系统对疫苗、抗原和高效价药物具有吸引力，因为插入和释放发生在同一微结构中。然而，该架构产生体积和力学上限，涂层微针受涂层表面积限制，溶解性微针必须在载药量与针强度、溶解行为和皮肤内聚合物沉积之间取得平衡。
2.2 针作为导管系统
针作为导管系统将治疗药物存储在微针外部，利用阵列主要作为外部储库与活性皮肤之间的转运界面。HFMN在插入后通过形成水合通路，使亲水性分子从储库进入皮肤。与针内载药系统相比，剂量能力主要由储库决定，而非微针突起的有限体积。对于生物大分子递送，主要装置级要求是可靠的储库接触、充分水合以及维持跨HFMN界面的浓度梯度。
2.3 储库控制系统
储库控制微针系统是多层架构，药物存储在微针阵列外部。储库形式包括冻干晶片、压缩片剂、液体隔室、水凝胶储库、纤维垫或多层聚合物贴片。将储库与微针分离允许通过装置的不同组件分别控制载药、储库水合、扩散阻力、环境保护和机械插入。储库-HFMN系统已在24小时内递送毫克级有效载荷，如布洛芬钠和卵清蛋白，而涂层和溶解性针内载药系统更受表面积或微针基质体积限制。储库概念也改变了释放数据的解读方式，相同的累积释放百分比可能反映完全不同的机制。
2.4 储库架构对生物大分子的重要性
当所需剂量或递送持续时间无法容纳在微针本身内时，外部储库的价值最为明显。涂层微针适用于需要小剂量和快速释放的高效价分子，溶解性微针为疫苗和多肽提供相对简单的单次使用格式，中空微针在压力控制递送可接受时允许直接液体给药。储库-HFMN在需要更高载药能力或亲水性大分子持续递送时尤为相关，但伴随水合依赖性滞后时间、储库耦合、密封和更大的组装复杂性。
2.5 大分子递送微针系统的证据格局
现有证据不支持单一微针架构适用于所有生物大分子治疗。涂层微针提供快速递送并已展示高效价多肽治疗的临床潜力，但表面积限制的载药能力在剂量需求增加时变得受限。溶解性微针在聚合物基质内容纳更大有效载荷，对疫苗和自给药多肽递送尤其有吸引力，但增加载药可能损害机械完整性，重复使用导致溶解性聚合物基质沉积在活性皮肤内。中空微针避免固体基质载药限制，可提供快速胰岛素吸收或大分子制剂直接给药，但性能取决于保持无阻塞管腔和受控液体递送。储库-HFMN将药物储存与微针体积解耦，已实现毫克级和持续递送，包括蛋白质尺寸有效载荷，但需要水合才能建立稳定转运，并引入储库附着、密封和装置组装等额外要求。
2.6 亲水性大分子递送的代表性微针平台
亲水性大分子递送仍受富脂SC屏障限制。微针平台通过创建瞬时水性微通道解决此限制，但其转化适用性强烈取决于有效载荷存储在针内、通过中空通道递送还是从外部储库释放。证据格局显示从针内载药概念向储库耦合或长效系统明确转变。涂层和溶解性微针仍对疫苗、多肽和高效价化合物有吸引力，但受限于有限表面积或基质体积以及载药增加时出现的机械-有效载荷权衡。中空微针可递送更大液体体积，包括核酸制剂，但堵塞、泵送要求和制造复杂性限制其常规转化。储库耦合HFMN对亲水性生物大分子尤为重要，因为溶胀水凝胶界面控制转运，而外部储库决定剂量能力。
3 水凝胶微针（HFMN）
3.1 溶胀、插入和水性导管形成
干燥到水合转变是HFMN的定义性科学问题。插入前，水凝胶网络脱水呈玻璃态，使针能够抵抗屈曲并穿透SC。插入后，来自组织间液的水扩散进入聚合物网络，溶剂化亲水性链，将基质从刚性干凝胶松弛为溶胀水凝胶。溶胀增加可用于溶质转运的自由体积和网孔尺寸，但也降低刚度，若网络交联不足可能促进变形。高度交联网络可能插入良好但限制大分子扩散，而弱交联网络可能快速溶胀但变形、塌陷或在使用中脱落。设计挑战在于平衡干燥机械强度与水合渗透性。
3.2 力学要求
插入性能由微针几何、材料刚度和皮肤变形之间的相互作用控制。针高度决定最大可能穿透深度，基底宽度影响承载能力，尖端半径控制皮肤表面应力集中，纵横比影响压缩期间屈曲或断裂倾向。施加的插入力必须超过穿透SC所需的力，但保持在针断裂力以下。压缩后高度减少表明针在插入前是否塑性变形，断裂力定义皮肤中尖端断裂的安全裕度。每针约58–100 mN的数值常被引用为皮肤插入相关值，但必须分别报告整阵列力、每针力和实际插入深度，因为密集阵列可分布施加载荷并产生钉床效应。
3.3 合成与天然HFMN对比
合成和半合成HFMN设定了天然系统必须匹配的性能基准。Gantrez/PEG系统表现出高溶胀能力、稳健插入和储库兼容性，报道质量增加>1000%，达到约1700%–2200%。PVP/PVA和PEG基系统进一步控制溶胀、力学行为和释放，但热或化学交联条件可能不总是适合敏感生物大分子。天然和半天然系统，包括壳聚糖（CS）、羧甲基壳聚糖（CMCS）、透明质酸（HA）、普鲁兰多糖和氧化多糖，因水相容性、动态交联官能团和潜在生物学优势而具有吸引力。CMCS-SFP/OPL水凝胶微针报道断裂力为每针88 mN，为多糖基系统提供有用力学基准。天然水凝胶微针应被视为与合成系统性能竞争的替代方案，而非自动优越的材料。
3.4 当前水凝胶微针的可持续性限制
Gantrez、PEG、PVA和PVP系统具有良好性能记录，但其环境特征取决于聚合物来源、交联化学、干燥能量、微生物控制要求、灭菌兼容性和报废处理。壳聚糖或多糖微针如果需要有毒交联剂、刺激性溶剂、长时间高能耗干燥或保质期差，则并非自动可持续。许多HFMN研究在理想实验室条件下评估新鲜制备阵列，而转化装置必须在制造、微生物控制、包装和储存后保持性能。干燥水凝胶网络在储存期间可吸收水分、失去尖端锐度、改变交联密度或改变有效载荷分布。可持续性声明必须与保质期和质量控制证据一并考虑。
3.5 水凝胶网络化学与溶胀-转运设计
HFMN受刻意平衡的网络设计控制，阵列必须在干燥干凝胶状态足够刚硬以穿透SC，又在插入后足够水合和可渗透以转运大分子。该干燥到溶胀转变由交联密度、聚合物链迁移率、自由体积和有效网孔尺寸控制。对于生物大分子，水凝胶网络应被视为转运选择性界面而非仅是溶胀材料。共价交联系统因在长时间皮肤驻留期间保持结构完整性而仍然重要。Gantrez S-97/PEG网络使用热酯化产生稳健水凝胶阵列。天然和半天然聚合物提供水相容性和功能化学，但通常需要修饰或交联以防止过早溶解。FITC-葡聚糖、胰岛素、牛血清白蛋白（BSA）或白蛋白样有效载荷通过溶胀网络的转运取决于溶质流体动力学半径与有效水凝胶网孔尺寸之比。当网孔尺寸接近或低于溶质尺寸时，扩散受到空间阻碍。溶胀比单独不足以作为标准，因为高度溶胀但机械薄弱的水凝胶可能失去尺寸稳定性，而过度交联网络可能抵抗变形但限制大分子通量。主要未解决挑战是水合弱化，过度溶胀可降低模量、导致横向变形并增加使用和移除期间针弯曲或断裂风险。
3.6 微针几何、施力器和插入可靠性
微针储库贴片的临床转化取决于皮肤-针界面的可重现形成。针高度决定最大可能插入深度，但实际穿透因应用期间皮肤粘弹性变形而减少。500 μm针在猪和大鼠皮肤中往往可靠性较低，因为基板在针尖完全就位前接触皮肤，而1000 μm针允许针尖插入与基板接触之间更清晰的分离。尖端半径和基底宽度控制插入力与断裂抗力之间的平衡。将尖端半径从37 μm减小到5 μm与每针插入力从167 mN降至20 mN相关。然而，尖锐和高纵横比结构也更易屈曲。阵列密度进一步使插入复杂化，因为施加力分布在许多尖端上。钉床效应可降低高密度阵列的穿透效率。手动拇指按压仍是变异的主要来源，弹簧加载或冲击驱动施力器可递送确定力和速度，改善不同用户和皮肤部位的插入一致性。插入应使用方法层级验证，包括离体猪或人皮肤、染料染色、光学相干断层扫描和施用后回收研究。
4 基于储库的大分子贴片的可持续聚合物
可持续聚合物选择应作为装置功能问题讨论。在集成储库贴片中，背衬层、扩散控制层、储库和HFMN界面各自施加不同要求。
4.1 背衬层：疏水控制与环境稳定性
储库贴片需要防止外部水分进入、保护有效载荷并促进向皮肤的方向性释放的背衬层。乙基纤维素（EC）和醋酸纤维素（CA）因是成熟的纤维素衍生物而具有吸引力，EC提供与外层设计相关的疏水屏障特性。乙醇/水路线指使用乙醇富集混合物处理聚合物溶液，可减少溶剂危害并支持更可持续制造。然而，某些纤维素衍生物系统仍需丙酮、二甲基乙酰胺（DMAc）或四氢呋喃（THF）等溶剂以达到合适粘度、蒸发速率和纤维形态。纤维素基背衬层的可持续性取决于完整溶剂系统、工艺产率、残留溶剂控制和最终屏障性能。
4.2 扩散控制层：海藻酸盐和离子交联水凝胶
扩散控制层应减少突释而不阻断大分子转运。钙交联海藻酸盐因其古洛糖醛酸富集嵌段可配位二价钙离子形成离子连接区（“蛋盒”结构）而有用。随着交联密度增加，水凝胶通常变得更难溶解、更抗溶胀，而有效网孔尺寸和水填充转运路径更受限。适度钙交联可抑制突释并稳定水合层，而过度交联可能通过限制溶胀和增加扩散阻力减少大分子通量。海藻酸盐性能由海藻酸盐浓度、甘露糖醛酸/古洛糖醛酸（M/G）比、钙浓度、交联时间、pH、离子强度和层厚度控制。
4.3 储库层：CS、PEO和亲水性聚合物网络
储库层必须稳定亲水性货物、吸收受控量水分并维持与水凝胶导管的接触。CS具有阳离子性、黏膜粘附性和生物相容性，但其可加工性受酸性介质中氨基质子化强烈控制。乙酸浓度控制CS溶解度、溶液粘度、链延伸和可纺性。PEO常作为亲水性加工助剂引入，改善链缠结和纤维形成，但壳聚糖比例也改变溶胀、孔隙率和力学行为。CS/PEO储库已产生数百纳米直径的纤维和适合水合含大分子垫的孔隙率，但乙酸浓度、中和条件、残留溶剂、纤维形态和湿态机械稳定性必须在被视为转化储库前得到控制。纳米颗粒-水凝胶混合基质提供进一步储库设计策略。
4.4 水凝胶微针材料：CMCS、OPL和动态多糖网络
CMCS、OPL和相关动态多糖网络因可从水相容化学形成水合结构，同时提供可调醛、胺和羧酸根相互作用而具有吸引力。这些材料提供远离纯合成HFMN的可行路线，但其成功取决于插入力、断裂抗力、溶胀比、蛋白质相容性和预期微生物控制策略的兼容性，而非仅天然来源。
4.5 可持续性证据
可持续性声明需要提取、溶剂选择、制造、微生物控制、储存、性能和处置方面的证据。天然来源不足，因为CS生产可能酸/碱密集，纤维素溶解可能需要问题溶剂，戊二醛或其他交联剂可能损害环境和生物声明。更可辩护的立场是仅在数据支持时描述特定系统为低溶剂、水处理、乙醇兼容、可扩展或潜在可生物降解。
