《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Multiple Sclerosis: A Topical Narrative Review
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胰高血糖素样肽?1（GLP?1）受体激动剂（RAs）是一类相对较新的药物，最初获得美国食品药品监督管理局批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，随后获批用于肥胖患者的体重减轻。多发性硬化症（MS）常伴有适用GLP?1RAs治疗的合并症。由于共病慢性疾病患病率增加
胰高血糖素样肽?1（GLP?1）受体激动剂（RAs）是一类相对较新的药物，最初获得美国食品药品监督管理局批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，随后获批用于肥胖患者的体重减轻。多发性硬化症（MS）常伴有适用GLP?1RAs治疗的合并症。由于共病慢性疾病患病率增加，越来越多的多发性硬化症患者（pwMS）因肥胖、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢相关脂肪性肝炎和/或慢性肾脏病等适应症而接受GLP?1RA处方。本综述探讨以下关键问题：（1）GLP?1RAs用于pwMS合并肥胖患者减重的应用，包括药物耐受性和安全性方面的考量；（2）GLP?1RAs在pwMS中针对其已获批的非MS适应症的疗效；（3）GLP?1RAs超越其获批适应症对MS病程可能产生的多效性作用。
论文主体内容总结
1 引言
GLP?1RAs是一类相对较新的药物，获批用于治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖。在美国，约八分之一的成人曾尝试过GLP?1RA。MS常伴有适用GLP?1RAs治疗的合并症。随着患者和医生寻求管理MS中的胰岛素抵抗和肥胖，GLP?1RAs越来越多地被讨论并处方给pwMS。目前的研究关注GLP?1RAs在pwMS中用于获批适应症的安全性、耐受性和有效性，同时也在探索其是否具有神经保护特性，以期扩展可用于延缓MS病程的治疗手段。
2 方法
本文为专题叙述性综述，检索了PubMed.gov和Google Scholar中与GLP?1RA和MS相关的文献，检索时间范围为2005年1月1日至2026年9月17日。虽然非系统性综述，但文献筛选遵循PRISMA指南。检索策略结合了四个检索字符串，涵盖GLP?1RA药物名称、MS、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、肥胖以及合并症等关键词。
2.1 GLP?1与GLP?1RAs
GLP?1是一种肠促胰岛素激素，主要由肠道L细胞和脑干神经元合成，在未消化营养物质进入小肠后释放。GLP?1信号通过迷走神经和中枢神经系统（CNS）延迟胃排空、增强饱腹感并促进葡萄糖依赖性胰岛素释放。GLP?1RA药物模拟内源性GLP?1的作用以药理学方式改善血糖控制。艾塞那肽于2005年成为首个FDA批准的GLP?1RA，用于糖尿病。其设计灵感来源于希拉毒蜥毒液中分离出的Exendin?4肽，该肽与人类GLP?1结构相似但对二肽基肽酶（DPP?4）降解具有抵抗力。此后开发出更长效、具CNS穿透性及多靶点作用的GLP?1R激动剂。
2.2 GLP?1RAs用于MS患者的减重
肥胖定义为身体质量指数（BMI）大于30 kg/m2。多项研究表明肥胖与MS病程存在重要关联。例如，美国MS PATHS研究中42%的新诊断pwMS为肥胖；瑞典MS登记处的一项研究发现基线肥胖与更快的疾病进展、更多T2高信号脱髓鞘病变、更差的生活质量和认知恶化相关。挪威人群研究显示14至24岁期间的高BMI与后期MS易感性增加相关。肥胖作为可改变的风险因素，尽管不能完全解释MS发病，但其管理应受到重视。考虑到GLP?1RAs在超重或肥胖人群中减重的有效性，可以合理假设pwMS有兴趣通过GLP?1RA减重以获得健康获益。
2.3 GLP?1RAs用于MS合并症的获批适应症
约5%的pwMS合并T2DM，GLP?1RAs可改善血糖控制，防止代谢性疾病导致的神经功能衰退。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）在pwMS中常见，替尔泊肽于2024年成为首个FDA批准用于治疗OSA的GLP?1药物，可减轻体重、降低呼吸暂停频率和血压。心血管疾病在pwMS中发病率升高，心肌梗死是导致死亡的主要原因，司美格鲁肽于2024年获批用于降低伴心血管疾病的肥胖或超重成人的心血管事件风险。GLP?1RAs还被批准用于代谢相关脂肪性肝炎（MASH），2025年FDA批准司美格鲁肽用于伴中度至重度纤维化的MASH成人患者。此外，GLP?1RAs也获批用于T2DM合并慢性肾脏病的治疗，具有肾脏保护作用。
2.4 GLP?1RAs用于pwMS的新兴适应症
目前有超过2000项临床试验正在探索GLP?1RAs的新应用。司美格鲁肽被观察到可减少酒精使用障碍患者的重度饮酒天数，并改善心理健康指标。关于GLP?1RAs对抑郁和焦虑的影响，现有证据尚不一致。
2.5 GLP?1RAs在pwMS中的数据
一项小型回顾性研究纳入49名服用司美格鲁肽或替尔泊肽平均24.2个月的pwMS，平均减重速度为0.47 kg/月，约为非MS肥胖患者III期临床试验结果的一半。29%的患者报告胃肠道副作用，但仅6%因不耐受停药。另一项为期3.0±3.8年的回顾性研究（n=60）显示，用药后BMI下降、维生素D水平升高，EDSS评分和定时25英尺步行（T25FW）未见进展。这些研究初步表明GLP?1RAs对pwMS安全有效，但需更大规模长期研究验证。
2.6 GLP?1RAs的处方注意事项
成本是主要考虑因素，多数患者难以负担。一项调查显示，在NARCOMS登记处的4181名pwMS中，虽有40%具备用药指征，但仅14.6%曾使用过GLP?1RA。另一个需警惕的问题是肌少症，因为骨骼肌表达GLP?1R。pwMS本身即有肌少症风险，GLP?1RA诱导的减重中瘦体重丢失比例在不同药物间存在差异（司美格鲁肽STEP?1试验中占45.2%，替尔泊肽SURMOUNT?1试验中占25.7%）。此外，非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的风险值得关注，一项研究显示司美格鲁肽使用者中NAION发生率为6.7%（对照组0.8%），后续研究估计绝对风险为0.09%。最后，恶心和胃肠不适是主要耐受性问题，可能与MS其他药物的副作用混淆。
2.7 GLP?1RAs与神经保护
GLP?1RAs在多种慢性疾病模型中表现出抗炎作用，可降低C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF?α）等炎症标志物，作用通常涉及NF?kB信号通路。GLP?1R存在于CNS中，尤其在认知相关脑区。在帕金森病（PD）研究中，利西拉肽治疗使运动功能障碍进展减缓。但NLY01的临床试验未显示对PD运动或非运动特征有改善。GLP?1RAs能否穿过血脑屏障（BBB）及其对神经靶点的激活程度仍不明确。
2.8 GLP?1RAs在MS中的作用机制
EAE小鼠模型研究表明，GLP?1RA通过免疫细胞修饰及cAMP/PKA和PI3K/Akt通路发挥抗炎和抗氧化作用。EAE会下调GLP?1和GLP?1R，而GLP?1RA给药可恢复GLP?1R信号传导，改善临床症状和行为表现，减轻脊髓损伤和脱髓鞘。然而，关于髓鞘调节潜力的研究结果不一。一项cuprizone诱导的急性脱髓鞘小鼠模型提示利拉鲁肽具有再髓鞘化特性，但后续研究通过控制cuprizone摄入量并加入髓鞘特异性免疫反应后发现NLY01对脱髓鞘或再髓鞘化无影响。
2.9 GLP?1RAs的未来适应症与MS的相关性
目前有两项正在进行的临床试验与pwMS和GLP?1RAs相关。一项由西北大学开展的试验（NCT07207148）研究奥瑞珠单抗联合GLP?1RA治疗的长期结局；另一项约翰霍普金斯大学的试验（NCT07497399）评估NLY01对pwMS的疗效，通过MRI测量标准化脑实质体积（nBPV）变化。GLP?1RAs可能与他汀类药物联合使用，以实现更高的疾病修饰潜力。对于合并肥胖的pwMS，GLP?1RA辅助常规运动和饮食干预，可能有助于实现临床显著的可持续减重，并改善身体和心理福祉。
