《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Diabetes-Associated Cognitive Impairment: Pathophysiology and Emerging Therapies
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摘要专业翻译
糖尿病相关认知障碍（DACI）是一种常见但未被充分认识的疾病状态，其临床表现涵盖从轻度认知障碍到痴呆的连续谱系。DACI涵盖以糖尿病为危险因素而发展为血管性痴呆（VaD）或阿尔茨海默病（AD）的患者；然而，在部分患者中，尤其是缺乏明确VaD或AD
摘要专业翻译
糖尿病相关认知障碍（DACI）是一种常见但未被充分认识的疾病状态，其临床表现涵盖从轻度认知障碍到痴呆的连续谱系。DACI涵盖以糖尿病为危险因素而发展为血管性痴呆（VaD）或阿尔茨海默病（AD）的患者；然而，在部分患者中，尤其是缺乏明确VaD或AD特征者，糖尿病可能作为神经退行性变的原发性驱动因素，而非单纯的促成因素。从机制层面而言，DACI可被概念化为一种神经血管-代谢性疾病，其特征包括神经血管单元破坏、脑葡萄糖代谢受损、脑胰岛素抵抗以及慢性神经炎症，上述机制共同促成小血管疾病、区域性脑萎缩及脑老化加速。本叙述性综述综合了当前关于DACI临床及影像学特征的证据，梳理了连接糖尿病与神经退行性变的关键机制通路，并讨论了新兴治疗策略，包括具有潜在神经保护作用的GLP-1受体激动剂及SGLT2抑制剂。将DACI作为一种神经血管-代谢性疾病加以更充分的认识，有助于促进其早期识别、推动生物标志物开发，并为旨在保护糖尿病患者认知功能的未来临床试验提供指导。
论文主体内容学术总结
1 引言
糖尿病相关认知障碍（DACI）是指从轻度认知障碍到痴呆的认知功能障碍谱系。DACI涵盖以糖尿病为危险因素而发展为血管性痴呆（VaD）或阿尔茨海默病（AD）的患者；然而，在某些缺乏明确VaD或AD特征的患者中，糖尿病可能作为认知障碍的原发性驱动因素。近期荟萃分析估计糖尿病患者中认知障碍的合并患病率约为40%。全球约8.28亿成年人患有糖尿病，DACI的潜在负担巨大，且在中老年人群中均有观察。糖尿病严重程度越高、病程越长、有低血糖史或合并症存在时，痴呆风险随之增加。糖化血红蛋白（HbA1c）每升高1%，痴呆发生风险增加8%。然而，强化降糖策略（HbA1c<6%或<6.5%）并未比标准治疗带来显著的认知获益，提示高血糖本身并不能完全解释DACI。DACI由多种机制共同驱动，包括神经血管功能障碍、脑胰岛素抵抗及慢性神经炎症，其脑部改变与AD部分重叠。本综述主要聚焦于占全球糖尿病病例约96%的2型糖尿病（T2D）。
2 糖尿病相关认知障碍：临床及影像学特征
2.1 临床特征
DACI的临床表现常接近血管性认知障碍表型，以执行功能和加工速度受损为主，但记忆损害也较常见。糖尿病使血管性痴呆风险增加58%（相对风险[RR]=1.58；95%置信区间[CI]：1.48–1.69），使AD风险增加30%（RR=1.30；95% CI：1.11–1.53）。糖尿病前期亦与认知障碍及痴呆风险增高相关。在轻度认知障碍（MCI）患者中，糖尿病持续增加向血管性痴呆的转化，但其与AD转化的关联在不同研究间结果不一致。重要的是，在年轻及中年糖尿病患者中，甚至在痴呆诊断之前，即可检测到认知缺陷及脑萎缩加剧。糖尿病还与帕金森病风险增加及运动进展加速相关，而关于路易体痴呆的证据尚不一致，额颞叶痴呆相关数据有限。
2.2 影像学特征
影像学方面，脑萎缩、脑小血管疾病及葡萄糖低代谢是糖尿病中最一致的发现。横断面及纵向研究报道了总脑容量减少，海马、额叶、颞叶及枕叶等区域性脑萎缩亦有所报告。糖尿病增加小血管疾病风险，表现为无症状性脑梗死及白质高信号（WMH），其中脑室周围分布模式通常被认为更符合血管源性。小血管疾病的严重程度是未来认知衰退的重要预测因子。弥散张量成像（DTI）研究显示，糖尿病合并MCI患者较认知正常的糖尿病患者表现出更低的各向异性分数（FA）和更高的平均弥散率（MD）。静息态功能磁共振成像（fMRI）研究显示默认模式网络（DMN）内连接性降低，而任务态fMRI结果变异较大。脑血流（CBF）改变亦有报道，但校正脑萎缩后结果一致性下降。神经血管耦合（NVC）在糖尿病中受损，相关机制将在后文详述。
3 糖尿病相关认知障碍的病理生理机制
糖尿病中的认知衰退由神经血管功能障碍、脑胰岛素抵抗及高血糖共同驱动，导致线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，形成与AD高度相似的病理特征。血管损伤（包括动脉粥样硬化、脑小血管疾病及血脑屏障（BBB）破坏）进一步加重损伤。
3.1 神经血管功能障碍
糖尿病血管损伤涉及内皮功能障碍、微血管病变、大血管疾病、BBB损害及脑血流异常，并因高血压、肥胖、高脂血症等合并症而加重。
3.1.1 内皮功能障碍
内皮功能障碍是糖尿病血管损害的早期标志，表现为血流介导的血管扩张减弱。高血糖通过线粒体功能障碍诱导氧化应激，激活核因子-κB（NF-κB）等慢性炎症通路，降低一氧化氮生物利用度，并通过转化生长因子-β（TGF-β）信号促进内皮-间质转化（EndMT）及内皮细胞死亡。
3.1.2 动脉粥样硬化
持续性内皮损伤加速大血管和微血管并发症。晚期糖基化终末产物（AGEs）及炎症介质上调内皮黏附分子，促进单核细胞和巨噬细胞浸润。高血糖还可使低密度脂蛋白（LDL）糖基化，增强其致动脉粥样硬化性。糖尿病促进颅内和颅外动脉粥样硬化疾病，其缺血性卒中风险较非糖尿病者升高两倍以上。
3.1.3 神经血管耦合
NVC指脑血流根据神经活动及代谢需求进行动态调节的过程，由神经血管单元（包括神经元、星形胶质细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞及BBB）介导。横断面研究显示糖尿病中NVC受损，反映神经活动与脑灌注协调性破坏，且糖尿病可能加速NVC异常随时间的进展。
3.1.4 体位性低血压
体位性低血压（OH）是认知障碍的危险因素，在糖尿病患者中约25%的患病率，约为一般人群的两倍。合并OH的糖尿病患者在站立位时多个认知域表现较无OH者更差，且OH与糖尿病患者的痴呆、AD及血管性痴呆风险增加相关。
3.1.5 血脑屏障损害
糖尿病与BBB破坏相关，表现为基底膜增厚、内皮功能障碍及周细胞变性。BBB损害是AD的早期特征，可能先于脑萎缩和认知症状出现。临床前数据表明BBB功能障碍可促进神经炎症和胶质细胞活化，但其在糖尿病相关认知衰退中的具体作用仍不明确。
3.2 脑胰岛素抵抗
脑胰岛素抵抗指神经元和胶质细胞对胰岛素反应性降低，导致突触可塑性受损、能量代谢紊乱及神经免疫信号失调，是AD和T2D的共同特征。胰岛素通过饱和转运系统穿过BBB，其效率受肥胖、衰老、糖尿病及神经退行性变调节。在人类中，脑脊液与血清胰岛素比值与外周胰岛素敏感性正相关。中枢神经系统中，胰岛素主要通过IRS-AKT和IRS-MAPK信号通路发挥作用，支持神经突生长、抑制凋亡、增强线粒体功能并调节突触可塑性。AD和T2D脑的尸检研究显示IRS1-AKT-mTOR及GSK3通路异常。AD中，中枢胰岛素抵抗的尸检指标与淀粉样蛋白-β及tau病理正相关，与认知表现呈负相关。目前，脑胰岛素抵抗的体内评估采用鼻内胰岛素联合神经影像或神经元来源细胞外囊泡等方法，但验证性生物标志物仍需进一步研究。
3.3 脑葡萄糖代谢受损
糖尿病、VaD及AD均存在脑葡萄糖代谢紊乱，PET显像显示整体及区域性葡萄糖摄取降低。FDG-PET可区分AD与VaD：AD典型受累区域为颞顶叶、后扣带回及内侧颞叶，而VaD则主要影响额叶和深部核团。糖尿病相关低代谢的分布在不同研究间差异较大，包括整体低代谢、额叶-感觉运动皮层-纹状体低代谢及与AD特征区域重叠的模式。葡萄糖通过内皮细胞GLUT1转运体穿越BBB，神经元主要经GLUT3摄取葡萄糖，GLUT4在代谢需求增高时参与额外摄取。内皮GLUT1表达对BBB完整性及脑葡萄糖供给至关重要，其降低可损害脑灌注并减少淀粉样蛋白清除。在AD中观察到GLUT1、GLUT3表达及葡萄糖代谢降低，且GLUT1和GLUT3水平与过度磷酸化tau相关。糖尿病中脑葡萄糖转运障碍尚需进一步研究，MR波谱研究显示糖尿病患者高血糖期间脑葡萄糖水平升高幅度减弱，提示葡萄糖转运受损可能。
3.4 淀粉样蛋白和tau病理
多数人类脑病理研究未发现糖尿病与AD相关神经病理改变（神经炎性斑块或神经原纤维缠结）之间的关联，PET研究亦未显示糖尿病患者淀粉样蛋白沉积的显著差异。例外包括久山研究（胰岛素抵抗和高胰岛素血症与尸检AD病理相关）、鹿特丹研究（糖尿病评估7年前与淀粉样蛋白PET阳性相关，而12年前评估则无关）及少数横断面研究。糖尿病可能优先影响tau病理：胰岛素抵抗通过PI3K/Akt通路受损使GSK-3β持续激活，导致tau过度磷酸化。CSF研究结果不一致，但探索性多队列分析提示糖尿病患者中淀粉样蛋白阴性-tau阳性CSF表型富集。PET研究显示部分糖尿病相关痴呆患者呈tau阳性而淀粉样蛋白阴性模式，纵向研究亦提示糖尿病与海马tau沉积增加相关。病理与影像学及CSF结果的差异提示糖尿病可能促进早期、缠结前形式的tau病理，而非成熟神经原纤维缠结负担，这一区别需要专门的纵向研究。
3.5 氧化应激与神经炎症
脑因高能量需求和脂质含量高而对氧化损伤高度易感。糖尿病通过过度活性氧（ROS）生成、线粒体功能障碍及神经炎症加剧氧化损伤。
3.5.1 AGE-RAGE信号通路
糖尿病与血清AGEs水平升高相关，AGEs与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）相互作用激活NF-κB、MAPK、PI3K/AKT及GSK-3β等信号通路，导致小胶质细胞活化、ROS生成、促炎细胞因子释放，并促进淀粉样蛋白病理和tau过度磷酸化。RAGE信号还可能破坏外周胰岛素通路。
3.5.2 小胶质细胞活化
临床前糖尿病模型中，小胶质细胞向促炎M1表型极化，释放IL-1β、IL-17A和TNF-α等细胞因子，触发凋亡级联并可能促进淀粉样蛋白沉积。人类中，胰岛素抵抗（HOMA-IR）升高及BMI增高与皮层TSPO-PET信号增强（反映小胶质细胞活化）相关。
3.5.3 铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，与糖尿病和AD均有关联。糖尿病患者和AD患者多个脑区MRI检测的脑铁水平升高，铁累积与AD淀粉样病理相关。
3.6 突触功能障碍
胰岛素信号在突触可塑性中发挥重要作用，通过调节离子通道和受体转运（包括GABA、NMDA和AMPA受体）影响长时程增强和抑制。糖尿病小鼠模型显示脑内谷氨酸和谷氨酰胺水平降低。胰岛素还调节多巴胺能传递，胰岛素抵抗可减弱这一通路。
3.7 脑老化加速
糖尿病中已描述神经心理学和影像学上的加速老化特征，包括加工速度减慢、执行功能下降及区域性萎缩。表观遗传学老化标志物（如Cortical clock和PCBrainAge）尚未在糖尿病中专门研究，存在重要空白。一项研究发现糖尿病后发展为症状前痴呆的患者存在与AD重叠的甲基化标志物改变，另一项研究报道糖尿病合并痴呆患者外周端粒长度缩短。
3.8 类淋巴功能障碍
类淋巴系统清除脑间质中的神经毒性蛋白（包括淀粉样蛋白和tau），其功能受损与神经退行性变有关。糖尿病动物模型显示示踪剂清除受损和AQP4极性改变。人类研究中，糖尿病患者DTI-ALPS指数降低，提示类淋巴功能受损。
4 糖尿病相关认知障碍的新兴治疗策略
4.1 靶向代谢和胰岛素信号通路的治疗
4.1.1 GLP-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有增强胰岛素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多效作用。GLP-1受体RNA在脑内多个区域表达，以下丘脑最丰富。AD动物模型中，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）显示神经保护作用，包括减少淀粉样蛋白和tau病理、改善中枢胰岛素抵抗。近期一项纳入23项临床试验的大型荟萃分析报告，接受GLP-1 RAs治疗的患者痴呆风险显著降低，但SGLT2抑制剂未显示此效应。然而，一项口服GLP-1 RA治疗早期AD的3期试验未能显示临床进展减缓。
4.1.2 SGLT-2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）主要在肾脏近端小管表达，介导葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂（SGLT2is）已显示出对慢性肾病和射血分数降低心衰的改善作用。关于SGLT2is认知结局的临床证据不一致：回顾性队列研究报告SGLT2i使用与痴呆发生率较低相关，但随机试验荟萃分析未复现该结果，需前瞻性随机对照试验验证。
4.1.3 鼻内胰岛素
鼻内胰岛素（INI）可有效到达脑内，调节区域性CBF（增加额下回、背侧纹状体及岛叶CBF，减少额中回及下丘脑CBF），但部分CBF效应在超重和肥胖个体中减弱。INI的认知结局存在异质性，近期MCI和AD患者RCT荟萃分析未发现认知或功能改善。一项2期RCT（包括健康对照和T2D患者）中，INI改善了步速和内侧前额叶CBF，但未改善糖尿病患者的认知结局。
4.2 靶向神经血管和内皮功能障碍的治疗
在有症状动脉粥样硬化疾病中，抗血小板治疗联合血管危险因素优化是标准治疗。然而，在无明确心血管疾病的糖尿病患者中，阿司匹林未显示明确的认知获益。对于脑小血管疾病（尤其伴WMH），抗血栓治疗用于卒中一级预防或认知改善的获益尚未确立。因此，以综合血管危险因素管理为核心的一级预防策略至关重要。
4.3 靶向神经炎症和氧化应激的治疗
4.3.1 AGE-RAGE通路抑制剂
临床前研究中，RAGE拮抗剂FPS-ZM1和Azeliragon可减少淀粉样病理和神经炎症。然而，Azeliragon在轻度AD的3期试验中未显示认知获益。
4.3.2 小胶质细胞活化的调节
若小胶质细胞活化在糖尿病中的作用进一步明确，小胶质细胞靶向治疗可能具有应用前景。鼻内抗CD3治疗（Foralumab）在AD小鼠模型中减少小胶质细胞活化并改善认知，且不依赖淀粉样蛋白沉积。在人类中，Foralumab正处于轻中度AD和非活动性继发进展型多发性硬化的2a期试验阶段，初步证据显示后者TSPO-PET小胶质细胞活化减少。
4.4 肠-脑轴与微生物组治疗
4.4.1 益生菌
肠-脑轴在神经炎症、代谢调节和认知健康中日益受到重视。糖尿病中肠道菌群失调，短链脂肪酸（SCFAs）产生减少。SCFAs在实验模型中维持BBB完整性并调节神经营养因子。小型糖尿病认知障碍及MCI队列中SCFA水平降低。益生菌干预可能通过改善血糖控制、胰岛素抵抗和氧化应激来降低DACI风险，但认知结局的临床证据仍有限，且缺乏DACI专项试验。
4.4.2 饮食干预
饮食调节是糖尿病管理的基石，也可能影响认知结局。动物模型中，高脂饮食促进胰岛素抵抗、神经炎症、小胶质细胞活化及tau磷酸化。人类中，高饱和脂肪酸摄入与认知障碍相关，热量过剩导致肥胖与脑胰岛素敏感性改变相关。相反，热量限制和间歇性禁食（IF）增加酮体可用性，在临床前模型中减少氧化应激、上调脑源性神经营养因子（BDNF）并有益调节肠道菌群，但人类数据仅限小型研究且结果不一。地中海饮食、DASH、低脂、IF及低碳水饮食等均能改善糖尿病代谢参数，但现有证据不足以推荐某一特定饮食模式。生酮饮食虽在AD中报告了适度认知获益，但通常高脂，可能升高LDL胆固醇和甘油三酯，在糖尿病患者中需关注长期心代谢安全性。
4.5 生活方式干预
生活方式调整在降低痴呆风险中发挥重要作用，对DACI尤为重要。体力活动可改善心血管功能、血压、慢波睡眠，并可能支持脑清除机制，从而减轻神经退行性过程。体重显著下降可显著改变代谢疾病轨迹，规律体力活动是DACI综合管理的重要组成部分。
4.6 其他潜在机制
其他可能参与糖尿病认知障碍发病和治疗的途径包括铁死亡抑制、自噬调节、线粒体自噬及线粒体保护（如通过humanin肽）、HIF-1α稳定化以及microRNA（miRNA）调节。这些机制均具有潜在治疗前景，但需进一步临床前和临床探索。
5 讨论
DACI是糖尿病日益普遍且临床重要的并发症，需要早期识别和综合管理。机制上，DACI可视为神经血管-代谢性疾病，涉及神经血管单元破坏、脑葡萄糖代谢异常、胰岛素信号异常及慢性神经炎症，导致小血管疾病、区域性脑萎缩及功能网络功能障碍，最终表现为从血管性认知障碍到AD的认知障碍谱系。研究提出DACI是一个谱系，糖尿病可能作为VaD或AD的危险因素，或在无明显淀粉样病理或小血管疾病的患者中作为神经退行性变的原发性代谢驱动因素。这一概念得到神经病理和PET证据的支持，即糖尿病未显示淀粉样蛋白负担增加。未来需要反映糖尿病特异性脑损伤的生物标志物策略，以将DACI确立为独立的病理生理学实体，而非单纯的痴呆危险因素。关键未解问题包括糖尿病是否在部分患者中促进早期tau病，以及FDG-PET低代谢模式能否系统聚类为血管型、AD样型或弥漫性代谢表型。纵向生物标志物研究应聚焦于无明显小血管疾病或淀粉样病理的DACI病例，以表征其长期轨迹。细胞和神经炎症标志物（包括脑源性细胞外囊泡、CSF转录组学分析及TSPO-PET评估的小胶质细胞活化）可能有助于这一方向。
