慢性丙氨酸氨基转移酶（cALT）升高在HIV感染者中的22年时间趋势与遗传易感性

《HIV Medicine》：Chronic alanine aminotransferase elevation in people with HIV: Time trends over 22?years and genetic predisposition

　　

引言：慢性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在HIV感染者中常见。已发表的cALT患病率时间趋势报告并不一致。目前尚不清楚遗传背景是否与HIV感染者的cALT相关。方法：cALT定义为在瑞士HIV队列研究（SHCS）按方案每6个月一次的就诊中，至少连续2次ALT水平超过阈值（男性>50 U/L，女性>35 U/L）。研究人员计算了无病毒性肝炎合并感染的SHCS参与者在每个日历年的cALT患病率及时间更新的临床和HIV相关cALT危险因素趋势。在cALT病例和匹配对照中，研究人员获得了cALT的单因素和多因素比值比（OR），并额外调整了与普通人群转氨酶水平相关的多基因风险评分（PGS）。结果：2002年至2023年间，8909名SHCS参与者共提供了203832个按方案获得的ALT值，共发生8414次cALT事件。年度cALT患病率从2002年的7.5%（95%置信区间，6.3%–8.9%）显著升高（p<0.001）至2005年的最高水平10.1%（9.1%–11.1%），随后显著下降（p<0.001）至2018年的5.3%（4.8%–5.9%），此后保持稳定（p=0.280）。多因素cALT-OR升高见于肥胖（OR=2.84；1.99–4.07）、暴露于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）6–12个月（OR=2.09；1.09–4.03）和替诺福韦酯（TDF）（OR=1.99；1.15–3.46）。遗传背景不利的参与者（PGS最高五分位 vs. 最低五分位）的多因素校正cALT-OR为4.44（3.09–6.39）。结论：自2005年以来，瑞士HIV感染者的cALT患病率几乎下降了一半。不利的遗传背景是cALT的强独立危险因素。

论文解读

一、研究背景与目的

慢性肝病是HIV感染者（PWH）发病和死亡的重要决定因素。即使无慢性病毒性肝炎合并感染，PWH的慢性肝病风险仍高于普通人群，可能涉及持续免疫激活、部分抗逆转录病毒治疗（ART）药物的潜在肝毒性，以及饮酒、肥胖、糖尿病和血脂异常等代谢合并症。丙氨酸氨基转移酶（ALT）慢性升高（cALT）在PWH中常见，既往报道的患病率在10%–52%之间，且时间趋势结果不一。目前尚不清楚遗传背景是否与PWH的cALT相关。本研究利用瑞士HIV队列研究（SHCS）2002–2023年的前瞻性数据，分析cALT患病率的时间趋势及其与临床和HIV相关危险因素的变化关系，并检验多基因风险评分（PGS）是否与cALT风险独立相关。

二、主要技术方法

研究人员从SHCS纳入无乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎DNA和丙型肝炎抗体，有体质量指数（BMI）信息且自报为欧洲或非洲血统的参与者，按方案每6个月采集ALT，以连续2次ALT超过阈值（男性>50 U/L，女性>35 U/L）定义cALT。对cALT病例按SHCS登记日期和年龄匹配无cALT对照，采用单因素和多因素条件logistic回归分析临床与HIV相关危险因素，并加入与普通人群转氨酶水平相关的PGS（PGS002158，敏感性分析采用PGS001940和PGS004715）进行额外校正；所有遗传模型均校正前10个主成分，并计算伪R²、ROC曲线下面积（AUC）和中介分析。基因分型使用Global Screening Array v3.0+MD（Illumina，美国），PGS按PGSCatalog权重计算。

三、主要结果

（一）参与者与cALT患病率时间趋势

2002–2023年共纳入8909名SHCS参与者，贡献110890人年、203832个ALT值和8414次cALT事件。cALT患病率从2002年的7.5%（95%置信区间，6.3%–8.9%）显著升至2005年的最高水平10.1%（9.1%–11.1%），随后显著降至2018年的5.3%（4.8%–5.9%），2018年后保持稳定（p=0.280），2023年为5.5%（5.0%–6.1%）。

（二）与cALT可能相关的临床和ART特征时间趋势（2002–2023）

研究期间，年龄、男男性行为者（MSM）比例和BMI中位数呈上升趋势，饮酒量有限下降；血脂异常初期下降、近年上升。司他夫定、去羟肌苷、增效蛋白酶抑制剂和替诺福韦酯（TDF）的使用随时间减少，整合酶抑制剂的暴露增加。

（三）cALT病例对照研究

排除3130人后，从6280名参与者中选出950例cALT病例和950名匹配对照。病例较对照年龄略大，女性、异性性传播、注射吸毒、超重/肥胖、血脂异常、糖尿病、高血压和既往美国疾病控制与预防中心（CDC）C期疾病比例更高，MSM及低/正常BMI比例更低。

（四）cALT概率与单因素分析

cALT概率与肥胖、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）暴露6–12个月和TDF暴露6–12个月显著相关；连续PGS每增加一个标准差，cALT-OR为1.54（95%置信区间，1.39–1.71）；PGS五分位越高，cALT-OR呈剂量依赖性增高。

（五）cALT概率与多因素分析

最终多因素模型中，肥胖（OR=2.84，95%置信区间，1.99–4.07）、血脂异常（OR=1.39，1.11–1.74）、高血压（OR=1.82，1.31–2.52）、CDC C期病史（OR=1.38，1.06–1.80）、NNRTI暴露6–12个月（OR=2.09，1.09–4.03）和TDF暴露6–12个月（OR=1.99，1.15–3.46）仍与cALT相关。PGS最高五分位与最低五分位相比，校正OR为4.44（3.09–6.39）。使用替代PGS的敏感性分析结果基本不变。

（六）临床、HIV相关及遗传风险因素对cALT变异的解释

肥胖、高血压、血脂异常、饮酒、NNRTI和TDF分别解释cALT变异的4.95%、1.87%、2.03%、0.6%、1.16%和1.2%；PGS解释7.9%。非遗传因素合并的ROC曲线下面积为0.740（0.718–0.761），加入PGS后显著升至0.792（0.771–0.811）。未发现PGS效应通过肥胖、血脂异常等非遗传因素介导，各介导比例均低于3%。

四、讨论与结论

本研究表明，瑞士PWH的cALT患病率在2005年后几乎减半，尽管肥胖率持续上升；这可能与具有潜在肝毒性的ART药物（如去羟肌苷、司他夫定、NNRTI和TDF）使用减少有关，而饮酒变化较小，难以解释如此大幅下降。遗传背景不利（PGS最高五分位）可使cALT风险增加4倍以上，效应量超过肥胖和特定ART暴露；该效应在多因素校正后仍存在，且未由已知临床和HIV相关危险因素介导。加入PGS显著改善cALT风险判别能力，提示未来基因检测在HIV临床实践中可能有助于监测转氨酶、强化可改变危险因素管理和选择低cALT风险的ART方案。研究的优势包括22年长期前瞻随访、按方案每6个月采集ALT以避免检测偏倚，以及基于普通人群全基因组关联研究的PGS。局限性包括全基因组关联研究以欧洲人群为主、样本多为中年白人男性、cALT作为替代终点不能直接等同于慢性肝病或纤维化等结局，以及观察性设计不能确定因果关系。结论：本研究发现瑞士HIV感染者的cALT患病率随时间大幅下降，这可能与ART处方变化有关；不利的遗传背景是强独立危险因素，其效应超过肥胖和某些ART暴露；遗传、临床和HIV相关危险因素联合可提供最佳的cALT预测。