《Physiology & Behavior》：Intermittent Fasting as a Therapeutic Strategy in Alzheimer’s Disease: Understanding of Brain-Derived Neurotrophic Factor Modulation
编辑推荐：
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间歇性禁食可以增强BDNF的表达，从而支持阿尔茨海默病中的神经保护作用。
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禁食通过激活自噬作用减少Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化。
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禁食产生的酮体有助于提高神经细胞的韧性和突触可塑性。
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间歇性禁食改善代谢健康，减少阿尔茨海默病中的
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间歇性禁食可以增强BDNF的表达，从而支持阿尔茨海默病中的神经保护作用。
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禁食通过激活自噬作用减少Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化。
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禁食产生的酮体有助于提高神经细胞的韧性和突触可塑性。
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间歇性禁食改善代谢健康，减少阿尔茨海默病中的炎症和氧化应激。
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临床前研究表明，禁食能够提高认知功能并减少神经退行性疾病的标志物。
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临床证据表明，间歇性禁食可能增强认知功能和神经营养信号传导。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种退行性神经系统疾病，是导致痴呆的主要原因，主要影响老年人。该病的特征是大脑中存在tau蛋白缠结和淀粉样斑块、神经炎症、神经退化以及脑血管疾病，这些因素会导致认知障碍和记忆力丧失[32]。阿尔茨海默病的发病机制是遗传因素、环境因素和生活方式因素之间复杂的相互作用[69]。随着人口老龄化，阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症已成为全球重大的公共卫生问题。目前全球约有5500万人患有痴呆症，其中超过60%的人生活在低收入和中等收入国家。每年新增病例约为1000万例。痴呆症由多种与大脑相关的疾病和损伤引起，其中阿尔茨海默病最为常见，占病例的60-70%[89]。最新的全球数据表明，生活方式干预（如定期锻炼、均衡饮食、间歇性禁食、认知活动和社交互动）可能在延缓这些疾病的发作或进展方面具有重要意义（Alkurd, Mahrous, Zeb, M. A. Khan等人，2024年）[20]。间歇性禁食被定义为周期性的禁食和进食过程，包括时间限制进食、隔日禁食和5:2饮食法[7]。这种做法最初因其代谢益处和减肥效果而受到关注，但后来发现它也具有很强的神经保护作用。这些效果可能是通过增强线粒体功能、减少氧化应激和调节炎症途径等机制实现的，而这些机制在阿尔茨海默病的病理生理过程中起着关键作用[22]。间歇性禁食与阿尔茨海默病之间的关联中，BDNF（一种对神经细胞存活、突触可塑性和认知功能至关重要的神经营养因子）起着核心作用[10]。研究表明，BDNF的水平会随着年龄增长而下降，在阿尔茨海默病患者中尤为显著，这与突触完整性的丧失和记忆力减退密切相关。有趣的是，间歇性禁食可以增加BDNF的表达，从而创造一个有利于神经保护的环境，以逆转阿尔茨海默病的多种危害[4]。研究间歇性禁食、BDNF以及阿尔茨海默病发病机制之间的这种相互关系具有重要意义。动物研究和初步人体试验的结果令人鼓舞，但这种关系尚未完全明了，进一步探索其临床应用性仍在进行中[81]。例如，尚不清楚间歇性禁食诱导的BDNF上调能在多大程度上缓解阿尔茨海默病的典型病理变化（如Aβ蛋白积累和tau蛋白过度磷酸化）。此外，由于遗传倾向、年龄和饮食组成等因素的影响，个体对间歇性禁食的反应存在差异，因此需要采用个性化的方法来发挥其治疗潜力[55]。
本文通过综合现有证据，重新评估了间歇性禁食对阿尔茨海默病的影响，并强调了BDNF作为其中介机制的作用。临床前和临床研究的结果将用于讨论，以提供一个关于间歇性禁食在阿尔茨海默病病理生理学中作用的平衡视角。此外，本文还将讨论这些发现对开发治疗神经退行性疾病的新型疗法的更广泛影响，同时关注间歇性禁食作为治疗干预措施在实际应用和伦理方面的挑战。
章节摘要
病理特征
阿尔茨海默病的特征是一系列病理变化，这些变化共同导致了疾病的进展。这些特征包括Aβ斑块的积累、tau蛋白纤维缠结、神经炎症、氧化应激、突触功能障碍和神经元丧失[68]。这些过程相互关联，共同构成了阿尔茨海默病的发病机制和治疗方法。
BDNF在大脑健康中的作用
BDNF属于神经营养因子家族，在大脑中的海马区和皮质区广泛表达，对神经细胞的存活、生长、突触可塑性、学习和情绪调节起着关键作用[10]。BDNF以前体蛋白（pro-BDNF）的形式合成，可以通过细胞内或细胞外途径（如蛋白酶或基质金属蛋白酶）被切割成成熟的BDNF（mBDNF）[85,86]。
间歇性禁食
间歇性禁食是一种包含周期性禁食和进食的饮食方案，会引起一系列代谢和细胞变化（表1）。这些变化由影响炎症、线粒体活性和细胞修复机制的简单机制调节。除了治疗代谢疾病外，间歇性禁食还可能逆转神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病[53]。下文将详细讨论不同类型的间歇性禁食及其生理效应。
禁食引起的代谢变化：组织特异性、AMPK信号传导和酮体-BDNF轴
禁食会引起多种组织的代谢变化，但这些变化在不同组织（如肝脏、骨骼肌、白色脂肪组织）中的位置、时间和程度各不相同。在禁食初期，脂肪组织释放的游离脂肪酸在肝脏中经历β-氧化生成酮体（如β-羟基丁酸、乙酰乙酸），这些酮体成为大脑和其他组织的替代燃料。
间歇性禁食与BDNF：机制链接
禁食引起的代谢变化会触发一系列相互作用的途径，最终导致BDNF表达增加，进而促进神经可塑性、突触生长和认知韧性。当身体进入禁食状态时，胰岛素和葡萄糖水平的下降、脂肪氧化的增加以及能量底物的变化（如酮体水平的升高）会激活能量感受激酶（如AMPK）。通过下游靶标的磷酸化（例如CREB），这些变化得以实现。
临床前证据
临床前研究（表2）显示，在神经退行性疾病模型中，间歇性禁食通常表现出积极的效果：多项研究显示神经发生标志物（如BDNF和Nestin）增加，氧化应激和神经炎症减少（如小胶质细胞激活减少和丙二醛水平降低），线粒体生物能量学改善，在某些情况下阿尔茨海默病的标志性病理蛋白（如Aβ寡聚体和tau蛋白过度磷酸化）也有所减少。例如，[6]的研究观察到...临床证据
几项小型人类研究（表3）探讨了禁食模式对大脑健康相关生物标志物的影响，包括神经营养因子（如BDNF）、代谢信号传导、认知功能和氧化/炎症指标。例如，一项针对29名健康成人（7名男性，22名女性）的研究显示，他们在29-30天内每天从黎明禁食到日落，结果血清素、BDNF和神经生长因子（NGF）水平有所增加，尽管没有显著变化...间歇性禁食对阿尔茨海默病病理生理学的影响
最近的研究表明，间歇性禁食可以改善疾病的根本病理过程。本节将描述间歇性禁食如何调节多种病理过程，如Aβ蛋白聚集、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和胰岛素敏感性，并探讨这些效应如何与BDNF相互作用以提供神经保护[78]。文献综述表明，周期性禁食可以阻止导致Aβ斑块形成的病理过程，同时促进...挑战与局限性
量化间歇性禁食对阿尔茨海默病影响的最大科学挑战之一是临床试验中使用的禁食方案存在差异。每种方案对代谢、大脑功能和认知结果的影响各不相同，因此很难直接比较不同试验的结果。禁食时间和频率（例如12小时 vs. 24小时禁食、每日禁食 vs. 间歇性禁食）的不一致性使得制定标准协议变得困难...未来方向
研究应重点确定哪些特定的间歇性禁食方案（如时间限制进食、隔日禁食）在阿尔茨海默病中提供最大的神经保护作用。尽管多种禁食策略显示出有希望的结果，但目前 belum 有明确的方案被证实是最有效的，能够促进神经保护、提高BDNF水平并减少阿尔茨海默病的关键病理变化（如Aβ斑块和tau蛋白缠结）。最佳的禁食持续时间仍需进一步研究...结论
简而言之，间歇性禁食是一种非药物干预方法，具有治愈阿尔茨海默病发病机制的巨大潜力。新的证据证实了它能够调节驱动该疾病的多个关键生物过程。间歇性禁食和BDNF在其神经保护作用中起着核心作用。间歇性禁食有助于提高BDNF水平，这种蛋白质对突触可塑性、神经细胞存活和认知功能至关重要。BDNF水平的提高有可能从根本上改善...缩写
Aβ：Aβ蛋白；AD：阿尔茨海默病；ADF：隔日禁食；Akt：Akt蛋白；AMP：腺苷单磷酸；AMPK：AMP激活的蛋白激酶；APOE：载脂蛋白E；APP：淀粉样前体蛋白；ATP：腺苷三磷酸；BDNF：脑源性神经营养因子；BHB：β-羟基丁酸；CaMKIV：钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV；CLU：簇集素；COX：环氧化酶；CR：热量限制；CREB：cAMP反应元件结合蛋白；CRP：C反应蛋白；CSF：脑脊液...
CRediT作者贡献声明
Dnyaneshwar Shrirame：负责撰写和编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。Amol Tatode：负责撰写和编辑、初稿撰写、定量分析、概念构思。Dhiraj Dabhade：负责撰写和编辑、初稿撰写、数据整理。Jayshree Taksande：负责撰写和编辑、初稿撰写、概念构思。Brijesh Taksande：负责撰写和编辑、初稿撰写、概念构思。Omkar Kakade：
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