《Neurotherapeutics》：Meningioma in the modern era: Updates in stratification and therapeutic approaches
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脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。大多数脑膜瘤呈惰性生长模式，但部分可快速进展。世界卫生组织（WHO）分类系统是肿瘤分级的金标准，主要依赖组织病理学和有限的分子改变。人们日益认识到，传统系统无法完全捕捉肿瘤行为的变异性。当代研究进展已将肿瘤分层扩展到初始WH
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。大多数脑膜瘤呈惰性生长模式，但部分可快速进展。世界卫生组织（WHO）分类系统是肿瘤分级的金标准，主要依赖组织病理学和有限的分子改变。人们日益认识到，传统系统无法完全捕捉肿瘤行为的变异性。当代研究进展已将肿瘤分层扩展到初始WHO分级之外，为理解肿瘤生物学提供了更全面的框架。分子谱分析已识别出独立的生物学分类系统和分子特征，这些特征能够捕获组织病理学之外的重要预后信息。基于磁共振成像的分析和影像组学实现了对肿瘤表型和生长潜力的无创表征。在治疗方面，手术切除和放射治疗仍是管理的基础，不断演变的范式强调最大安全切除和基于整合肿瘤特征的风险适应性放疗策略。系统性疗法历史上显示疗效有限；然而，近期研究正转向由生物标志物驱动、基于分子改变的精准方法。未来方向聚焦于将多模态数据整合到统一的、临床可操作的模型中，以更准确地预测复发、进展和治疗反应。此类方法旨在超越并行分类系统，走向个体化管理策略，最终将脑膜瘤诊疗推进至精准医学范式。
研究背景与现存问题
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。尽管多数脑膜瘤呈现惰性生长模式，但仍有相当一部分亚群表现出侵袭性行为，表现为复发、进展和对标准疗法的抵抗。世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类是脑膜瘤分级的金标准，其核心依赖于组织病理学，并在2021年修订版中纳入了有限的分子改变。然而，临床实践中逐渐认识到，同一WHO分级内的肿瘤，尤其是WHO 2级肿瘤，可能表现出截然不同的临床轨迹。分子研究进一步揭示了传统WHO分级内部存在显著的生物学和预后异质性。因此，单纯依靠形态学已不足以指导预后判断和治疗决策，亟需扩展脑膜瘤的分层体系，整合包括全面分子表征、影像学表征和组织病理学计算分析在内的多个互补领域，以更完整地反映肿瘤行为和风险。
研究方法与技术路线
研究人员围绕脑膜瘤的现代分层框架和治疗策略进行了综述性研究。关键技术方法包括：1）基于组织病理学的WHO分级系统及其2021年更新（纳入TERT启动子突变和CDKN2A/CDKN2B纯合缺失作为WHO 3级的分子诊断标准）；2）DNA甲基化谱分析、RNA测序和拷贝数变异分析等分子分层技术，用于定义免疫富集型、NF2野生型/merlin完整型、高有丝分裂型等生物学原型；3）基于深度学习的数字病理学分析，从常规苏木精-伊红染色全切片图像中实现自动分级、分子推断和预后评估；4）定量磁共振成像和影像组学，通过提取复杂纹理和空间模式预测肿瘤硬度、增殖指数和WHO分级；5）分子影像学，特别是生长抑素受体靶向的正电子发射断层扫描，用于肿瘤范围描绘、骨侵犯评估和治疗计划制定。
研究结果
现代分层框架
组织病理学分层与WHO分级：WHO分类已从纯形态学系统过渡到整合组织病理学与关键分子改变的模式。2021年修订版首次将TERT启动子突变和CDKN2A/CDKN2B纯合缺失作为CNS WHO 3级的独立诊断标准。此外，染色体1p缺失联合22q缺失被推荐赋予WHO 2级分类，而1p缺失伴1q获得被认为与WHO 3级疾病相当的极差预后相关。然而，脑侵犯作为WHO 2级标准的评估存在变异性，且与临床结局的关联不一致，需要结合分子信息进行风险再分层。
分子分层：多项综合研究定义了脑膜瘤的主要生物学原型，不同分子分类系统（基于DNA甲基化、转录组学、细胞遗传学或其组合）均收敛于相似的潜在生物学状态。这些状态包括预后良好的免疫富集型和NF2野生型/merlin完整型脑膜瘤，以及预后不良的高有丝分裂型（包含高代谢和/或高增殖表型）。体细胞驱动突变如NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、PIK3CA和SMO进一步定义了生物学和解剖学上不同的亚群。基因组范围的DNA甲基化谱分析和34基因转录组表达生物标志物已被开发用于提供超越传统WHO分级的预后价值，并可识别从辅助放疗中获益的患者。
细胞分层：单细胞和空间景观研究揭示了脑膜瘤复杂的多细胞生态系统，包括不同的恶性细胞状态、免疫和基质细胞群体、空间组织的细胞龛以及细胞间通讯网络。髓系细胞表型被确定为关键细胞类型，其在既定分子组间的差异富集与肿瘤行为独立相关。
深度学习与数字病理学：应用深度学习卷积神经网络分析常规HE全切片图像，可实现自动分级、分子推断和精细化预后评估。这些模型在区分WHO分级、识别侵袭性形态特征、推断分子亚群和特定预后细胞遗传学改变方面表现优异，并能独立于或附加于常规临床病理变量预测无进展生存期。
影像学分层：磁共振成像仍是诊断和管理核心。RANO脑膜瘤工作组提出了标准化反应评估标准。定量MRI评估，包括表观扩散系数与增殖活性的关联，以及基于影像组学和机器学习的方法，可从单次基线MRI预测肿瘤生长，并改善复发预测。值得注意的是，肿瘤周围微环境中的特征对预测性能有重要贡献。
分子影像学：生长抑素受体靶向PET已成为主要的分子影像学方法。??Ga-DOTATATE和??Ga-DOTATOC示踪剂在脑膜瘤组织中显示出高摄取，对检测骨侵犯优于对比增强MRI，并在术后残留病灶识别和放疗计划中发挥作用。
分层方法的临床就绪度：TERT启动子突变、CDKN2A/B纯合缺失和染色体1p缺失已被确立为临床诊断和风险分层标志物。DNA甲基化复发模型和34基因表达特征虽经验证，但用于指导治疗分配仍需前瞻性临床试验验证。影像组学、深度学习分类器和单细胞/空间分析仍处于研究阶段。
治疗策略
手术治疗：手术切除仍是基石，当代实践优先考虑最大安全切除。Simpson分级系统因主观性和与现代实践的脱节而受到审视，转而采用基于术后MRI的客观切除程度定义。大体全切除在所有分子亚组中均与改善局部控制和无进展生存相关，即使在高级别分子亚组中也观察到总生存期改善。
放射治疗：立体定向放射外科适用于中小型肿瘤，尤其在颅底等高危部位，5年无进展生存率达86%-99%。对于较大肿瘤或邻近关键结构的肿瘤，首选分次放疗。ROAM/EORTC-1308试验提供了WHO 2级脑膜瘤全切术后辅助放疗的I类证据，显示放疗使5年复发风险减半。NRG-BN2501试验正在前瞻性地利用34基因表达签名指导术后放疗选择。
治疗诊断学与靶向放射性核素治疗：SSTR2的高表达为治疗诊断学提供了机会。1??Lu-DOTATATE在重度预处理脑膜瘤中显示了活性信号。两项随机II期试验LUMEN-1和MOMENTUM-1正在进行中，以确定其临床获益。靶向α粒子疗法如212Pb-VMT-α-NET代表了新兴策略。
精准医学：全身性与靶向治疗：全身性治疗仍处于研究阶段。抗血管生成药物如舒尼替尼和贝伐珠单抗显示了令人鼓舞但非决定性的活性信号。免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗在部分患者中显示了活性。Alliance A071401平台试验中，FAK抑制剂GSK2256098在NF2突变WHO 1级肿瘤中达到PFS6为83%，CDK4/6抑制剂阿贝西利在WHO 2-3级肿瘤中达到PFS6为58%，标志着向生物标志物选择的治疗转变。
总结与讨论
脑膜瘤管理的未来在于整合互补的分层框架，包括组织病理学、分子谱分析、影像学和深度学习衍生特征，以形成更准确的个体化风险模型。关键优先事项是将这些模型转化为临床可操作的工具，这需要通过前瞻性研究证明其能改善临床决策和患者预后。在未来3-5年内，最有可能改变临床实践的进展包括：ROAM/EORTC-1308明确了WHO 2级全切术后辅助放疗的作用；NRG-BN2501将测试分子风险签名指导术后放疗选择；LUMEN-1和MOMENTUM-1将确定SSTR靶向1??Lu-DOTATATE的临床获益。生物标志物选择的全身性疗法也可能随着早期结果的确认而扩展。
研究结论：脑膜瘤管理正经历从主要基于组织学的框架向整合生物学信息的综合方法的转变。虽然WHO分级仍然核心，但它目前未能完全捕捉临床行为的异质性，需要更全面的分层策略。这些进展正越来越多地为手术、放疗和新兴系统性治疗的决策提供信息，尽管有效的靶向疗法仍然有限。持续的多模态数据整合和通过生物标志物驱动的临床试验进行验证，对于将这些见解转化为改善患者预后至关重要，最终推动迈向精准医学的护理模式。
