胶束辅助合成球形 MIL-100(Fe) 纳米粒子用于 pH 响应型喜树碱递送与化学动力学抗癌疗法

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Micelle-assisted synthesis of spherical MIL-100(Fe) nanoparticles for pH-responsive camptothecin delivery and chemodynamic cancer therapy

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  一锅法新型合成MIL-100(Fe)，无需强酸或有机溶剂
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  MIL-100(Fe)表现出约81%的药物负载能力（16.3 μg CPT / 20 μg MIL-100(Fe)）。
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  基于肿瘤微环境（TME）响应的喜树碱（CPT）药物递送
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  MIL-100(Fe)用于靶向治疗的细胞特异性化学动力学性质

引言

纳米材料药物递送载体的治疗效果取决于其提高药物生物利用度、确保可控释放和限制系统毒性的能力。在过去几十年研究的多种纳米载体中，纳米金属有机框架（nMOFs）因其高表面积和可调控的孔隙率而成为一种极具前景的类别。1., 2., 3., 4. 这些特性在理论上有利于实现高包封效率，但实际应用受到不规则形貌的限制，进而制约了生物性能。⁵

纳米载体形貌是影响生物-纳米界面行为的关键因素。尺寸分布直接影响胶体稳定性、药物负载能力和细胞内化等。通过水热法和溶剂热法合成的nMOFs表现出广泛的尺寸分布、不规则的形貌和尺寸以及批次间变异，从而限制了其生物医学应用。⁶ 因此，控制nMOF的形貌对于实现选择性细胞毒性和靶向治疗至关重要。

纳米载体治疗中的另一个关键因素是细胞死亡机制。大多数传统化疗药物通常会引发凋亡和坏死性细胞死亡的组合，后者与炎症、免疫激活和全身副作用相关。⁷ 在此背景下，基于铁的nMOFs备受关注，因为它们通过Fenton型反应促进细胞内活性氧（ROS）的生成，从而实现化学动力学治疗（CDT）。⁸ 大多数体内研究使用细胞系异种移植模型和裸鼠，而非原位移植或同基因肿瘤模型。这导致另一个滞后问题，即异种移植模型的数据往往在人体中无法重复。9., 10. 因此，目前仅有一种MOF进入临床试验阶段（NCT05838729 和 NCT03444714），进一步凸显了临床前性能与转化潜力之间的差距。

总体而言，尽管基于MOF的药物递送应用取得了进展，但仍面临诸多挑战，例如：需要足够的合成改性以实现精确的形貌控制、提高药物负载能力、调控药物释放、控制细胞摄取以及选择性生物响应。¹¹ 为了解决这些变异性问题，需要一个综合框架，将结构、特性和生物响应进行整合，而非孤立地评估单一材料特性。

最近，pH响应性和叶酸靶向MOF纳米载体因其能够在酸性肿瘤微环境中实现特异性药物释放同时最大程度降低脱靶毒性而受到广泛关注。近期研究进一步证明了MOF平台在刺激响应性药物递送和增强治疗效果方面的多功能性。12., 13., 14.

在本文中，我们开发了一种新型合成方法，以获得具有窄尺寸分布的球形MIL-100(Fe) MOF纳米颗粒，从而克服了形貌依赖性生物特性领域的一项重大空白。我们在正常细胞系（L929成纤维细胞）和癌细胞系（HeLa宫颈癌、MCF-7乳腺腺癌、MDA-MB-231三阴性乳腺癌（TNBC）和A549肺腺癌）中展示了改进的药物负载能力、pH响应性药物释放以及细胞类型特异性细胞毒性。在此，我们研究了细胞活力、细胞死亡机制和MIL-100(Fe)内化情况，以证明纳米颗粒形貌与治疗效果之间的机制性关联。

章节摘要

材料与方法

硝酸铁（Fe(NO₃)₃·9H₂O）（CAS 7782-61-8）购自Fisher Scientific。均苯三甲酸（H₃BTC）（CAS 554-95-0）购自Sigma Aldrich。十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）（C₁₉H₄₂BrN）（CAS 57-09-0）和十二烷基硫酸钠（SLS）（C₁₂H₂₅SO₄Na）（CAS 151-21-3）购自S D Fine-Chem Ltd。喜树碱（CPT）（CAS 7689-03-4）和盐酸氯丙嗪（CPZ）（CAS 69-09-0）购自Tokyo Industry Chemicals Ltd。甲基蓝三水合物（C??H??ClN?S·3H?O）

合成与表征

通过胶束辅助一锅法成功合成了MIL-100(Fe)纳米颗粒，其中由阴离子（SDS）和阳离子（CTAB）表面活性剂组成的混合离子胶束引导了成核和生长（图1）。在常规水热/溶剂热合成方法中，不可控的反应动力学导致不规则、团聚的颗粒形成。然而，表面活性剂通过调节晶体的相对表面能，促进了纳米颗粒的各向同性生长。¹⁶ 静电

讨论

本研究揭示了MIL-100(Fe)结构、特性和生物响应之间的显著关系。物理表征研究表明，胶束辅助合成方法实现了对物理化学性质的精确控制，从而获得了具有窄尺寸分布的均匀准球形MIL-100(Fe)纳米颗粒。这种增强的形貌控制对于调节后续的生物性能至关重要。所得

CRediT作者贡献声明

Samvidha Das：撰写—初稿，方法论，调查研究，数据整理。Ashok M. Raichur：撰写—审阅与编辑，监督指导，概念构思。

致谢

作者感谢印度政府MHRD对本研究的资助；感谢MNCF、CeNSE和AFMM的设施技术员；感谢CBR的成像设施；以及感谢IISc Bangalore生物科学系的流式细胞术设施。

Samvidha Das | Ashok M. Raichur