ACCORD试验中线粒体拷贝数和异质性与认知功能的关联

《Neurobiology of Aging》：Association of Mitochondrial Copy Number and Heteroplasmy with Cognitive Function in the ACCORD Trial

　　

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  线粒体功能障碍可能影响糖尿病患者的特定认知领域
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  线粒体异质性越高，处理速度越差
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  男性中线粒体DNA拷贝数越低，处理速度越差
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  异质性和拷贝数与整体认知无关

引言

线粒体在衰老和年龄相关疾病中发挥多种关键作用，包括产生三磷酸腺苷（ATP）为细胞提供能量、调节细胞信号传导以及启动细胞凋亡。线粒体功能障碍被认为与痴呆等神经退行性疾病及脑血管病的发病机制有关（Corral-Debrinski等，1994；Hoppel等，2017；Linnane等，1989；Tranah等，2012a）。线粒体DNA（mtDNA）拷贝数是衡量细胞内线粒体丰度的指标，反映生物能量代谢能力，且与年龄相关的健康结局有关（Ashar等，2015；Ashar等，2017；Tin等，2016）。此外，由于mtDNA缺乏足够的修复机制、邻近活性氧物种以及缺乏组蛋白保护，其突变率显著高于核DNA（Tuppen等，2010）。这可能导致野生型与突变型mtDNA混合存在，即异质性，而这一现象也被认为参与衰老和年龄相关疾病的发病机制（Arnheim和Cortopassi，1992；Kujoth等，2005；Linnane等，1989；Stewart和Chinnery，2015；Tranah等，2015；Tranah等，2014；Wallace等，1995）。

近期一项涵盖9个社区队列的荟萃分析发现，较高的mtDNA拷贝数与更好的横断面认知功能相关（Zhang等，2023）。作者还观察到认知功能随时间改善与女性经MRI测量的横断面脑体积较大之间存在中等程度的关联。特定致病位点的异质性也与认知结局相关。m.3243A>G突变的异质性负担增加（该突变位于与线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征（MELAS）相关的基因中）与更差的认知功能和痴呆相关（Tranah等，2018；Tranah等，2012b）。然而，关于mtDNA全基因组异质性负担与认知功能之间关系的证据有限，至少有一项研究显示二者无关联（Yu等，2025）。

线粒体功能障碍既是糖尿病的原因也是其结果，因为高血糖水平可能损害线粒体，而线粒体功能障碍可能加重胰岛素抵抗（Forbes和Thorburn，2018）。此外，糖尿病可加重认知衰退。一项纳入超过200万人的荟萃分析发现，2型糖尿病与痴呆风险增加60%相关（Chatterjee等，2016）。除共有危险因素外，还存在多种潜在机制将糖尿病与认知障碍风险增加联系起来。低血糖和高血糖发作、血糖控制不佳、脑微血管病变以及炎症可能介导糖尿病状态下认知表现和脑健康的恶化（Biessels和Whitmer，2020）。线粒体功能储备可提高对这些生理和细胞应激的抵抗力；反之，线粒体功能不良可能加重神经元的易损性，因为神经元对能量高度依赖。

为了更好地理解在糖尿病背景下线粒体拷贝数和异质性与认知功能的关联，我们在糖尿病心血管风险控制血压（ACCORD BP）试验中评估了这些关系，该试验将患有糖尿病且心血管高风险的成人随机分配至强化或标准血压及血糖控制组。我们假设拷贝数较高且异质性水平较低者将有更有利的认知结局。

章节摘要

研究参与者

样本和数据来自糖尿病心血管风险控制（ACCORD）血压试验（clinicaltrials.gov编号：NCT00000620），这是一项在美国和加拿大77个临床中心开展的、针对2型糖尿病且心血管高风险成人的血压和血糖控制的2×2开放标签随机试验（ACCORD等，2010）。纳入标准包括2型糖尿病诊断且糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.5%，并且

参与者描述

共有954名参与者有可用的认知功能测量数据，947名参与者有有效的mMSS测量数据，832名参与者完成了拷贝数测量。研究人群基线平均年龄为62.8岁，女性占52.1%。该亚组在年龄上与全部试验人群相似，但女性比例较高（全部人群平均年龄62.7岁，女性占47.7%）。其他基线特征见表1。DSST评分范围为10-93分，均值（标准差

讨论

在本项纳入血压和血糖控制试验的糖尿病参与者的研究中，我们发现较高的线粒体异质性负担与更差的处理速度相关。我们未发现异质性与整体认知指标之间存在确证性关联。mtDNA拷贝数较高的男性比拷贝数较低的男性表现出更高的处理速度；然而，这一关系在女性中未观察到。尽管所有参与者

结论

总之，我们的研究表明，男性的线粒体拷贝数和异质性负担与糖尿病患者的认知表现相关，尤其体现在处理速度方面。这些发现进一步补充了将线粒体功能与认知老化联系起来的新兴证据。未来研究应评估这些线粒体指标以及脑组织中功能性的线粒体功能储备，以更好地阐明线粒体功能障碍对认知衰退的贡献。

CRediT作者贡献声明

Joachim H. Ix：撰写——审阅与编辑。Wen Shi：撰写——审阅与编辑，软件，资源。Anima Sharma：撰写——审阅与编辑，资源，数据管理。Robyn Jones：撰写——审阅与编辑，资源，数据管理。Rebecca Scherzer：撰写——审阅与编辑，方法学，调查研究，统计分析。Meghana S. Eswarappa：撰写——审阅与编辑，方法学，调查研究。Dan E. Arking：撰写——审阅与编辑，软件，资源。Shilpak Michael G.：撰写——

致谢

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利益披露声明

作者声明不存在任何竞争性经济或非经济利益冲突。

Michelle C. Odden|Yongmei Li|Vasantha Jotwani|Meghana S. Eswarappa|Rebecca Scherzer|Michael G. Shlipak|Dan E. Arking|Wen Shi|Joachim H. Ix|Robyn Jones|Anima Sharma|Lea McGeever|Pierre-Yves Desprez|Gregory J. Tranah