药物难治性癫痫（PRE）是一种致残性神经系统疾病，其特征是在充分试用至少两种适当选择的抗癫痫药物后，癫痫发作仍然持续。约 12% 的癫痫患者会进展为 PRE（Xiong et al., 2025），这带来了巨大的医疗和社会经济负担（Xiong et al., 2025; Hong et al., 2009）。除发作的直接危害外，PRE 个体经常发展为神经精神共病。认知障碍最为常见；然而，焦虑障碍虽然更容易被忽视，但也严重损害癫痫患者的生活质量（Brandt et al., 2010）。多项研究报告称，广泛性焦虑障碍和特定恐惧症影响约 10-12% 的癫痫人群，大约是非癫痫人群 4-6% 患病率的 twice（Rai et al., 2012; Kessler et al., 2012; Dalmagro et al., 2012）。焦虑症状还与自杀风险升高、发作频率增加以及向 PRE 进展有关。
在高达 5.9% 的伴海马硬化的药物难治性内侧颞叶癫痫（MTLE-HS）患者中已记录到间期焦虑；这包括对癫痫发作的预期焦虑、癫痫恐惧症、发作性恐慌障碍和发作后应激障碍。对癫痫复发过度恐惧是间期焦虑的重要驱动因素。这种恐惧涉及对癫痫曾经发生或预期发生的情景、地点或环境的强烈认知关注和回避。此外，MTLE-HS 常以 CA1 区神经元丢失和胶质增生为特征，CA1 神经元远端树突（位于多孔分子层）的树突棘密度增加，且对内嗅皮层直接通路刺激的反应总和增强了约两倍（Postnikova et al., 2024），这种突触可塑性在痕迹恐惧条件化（Suh et al., 2011）中起关键作用，该过程与间期观察到的焦虑非常相似。因此，我们假设 PRE 中的间期焦虑可能与海马 CA1 内的异常突触可塑性紧密相关，
重要的是，癫痫发作期间钙离子（Ca2+）的大量涌入被认为是放大神经元兴奋性和促进焦虑相关病理过程的核心机制（Amaye et al., 2022; Naderi et al., 2019）。α-氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-异恶唑丙酸（AMPA）受体以 GluA1-GluA4 亚基四聚体形式存在，并高度富集于突触后膜（Cao et al., 2023; Henley et al., 2016）。树突棘内大的 Ca2+ 瞬变是多种突触可塑性形式所必需的，包括长时程增强（LTP）衰减和含 GluA2 的 Ca2+ 不通透 AMPA 受体的快速内化。与此同时，该过程通过内吞循环增加了缺乏 GluA2 的、Ca2+ 通透的 AMPA 受体（CP-AMPARs）的突触后表面表达。快速的、高幅度的 Ca2+ 瞬变也可促进 LTP 诱导。突触结合蛋白 -3（SYT3）是一种定位于质膜的 Ca2+ 结合蛋白，驱动 GluA2 从突触后表面内化，并最终导致神经损伤（Awasthi et al., 2019a）。SYT3 与 GluA2 结合并促进 CP-AMPAR 的组装，从而导致认知功能障碍（Lu et al., 2023）。然而，SYT3 在癫痫中的作用，特别是在 PRE 中的作用，在很大程度上仍未被探索。
作为具有临床意义的治疗靶点，突触囊泡糖蛋白 2A（SV2A）通过遗传和药理学证据与癫痫有关（Zhao et al., 2023; Crowder et al., 1999）。我们之前的工作证实，PRE 中 SV2A 表达显著降低（Tokudome et al., 2016a）。减少的 SV2A 已被证明会减少 γ-氨基丁酸（GABA）能突触囊泡释放并扰乱兴奋 - 抑制平衡（Tokudome et al., 2016a, 2016b）；然而，SV2A 是否以及如何影响谷氨酸能突触和 AMPA 受体转运则较少受到关注。
因此，我们假设 SV2A 与 SYT3 相互作用，调节 CA1 中 GluA2 的内吞和表面表达，从而塑造兴奋性内嗅皮层输入到海马神经元的强度，并导致 PRE 中的间期焦虑。为了验证这一假设，我们使用了锂 - 毛果芸香碱模型，该模型重现了人类颞叶癫痫的主要特征，以从分子、细胞和行为水平检验 SV2A 与 SYT3-GluA2 轴之间的关系。目标是阐明 PRE 中间期焦虑的机制基础，并确定新的精确干预靶点。
