优化治疗方案：基于分数阶肿瘤模型神经网络分析的见解

《Mathematical Biosciences》：Optimizing Therapeutic Protocols: Insights from Neural Network Analysis of Fractional-Order Tumor Models

　　

摘要
本文描述了一种化疗期间肿瘤生长的数学模型，采用分数阶微积分方法来考虑癌细胞、正常细胞、免疫细胞和药物之间的相互作用。这种方法更好地反映了生物记忆的作用，即系统在给定时间点的状态。通过使用神经网络分析求解数学方程，展示了治疗方案如何影响这些细胞水平随时间的发展。这些模拟测试了以下生物学相关参数：免疫反应的强度、药物的有效性、癌细胞与其他细胞的生长率，以及肿瘤微环境的空间几何。结果表明了癌细胞减少、免疫系统刺激和健康细胞重新填充如何在时间上相互作用。显示通过调整化疗方案的参数，可以在维持健康细胞水平的同时优化肿瘤减少。这项研究建议，像癌症发展这样的生物系统的复杂微积分模型可以提供更有效化疗的手段。

引言
许多系统表现出“记忆”特性，即现在取决于过去，而这正是标准微积分难以建模的地方；我们使用了一种专为这类记忆设计的微积分扩展 [1]。这使得模型中的相互作用不仅取决于瞬时状态，还取决于整个历史。这种微积分有助于描述 Coleman-Gurtin 扩散（例如通过组织发生的异常扩散导致不规则过程 [2]、[3]）和粘弹性材料 [4]。在生物学中，它描述了感染进展、延迟免疫反应以及具有记忆效应的药物分布 [5]、[6]、[7]。其他应用包括金融 [8] 和海啸分析 [9]。

这种专用微积分的独特威力在于其利用系统历史状态的能力，从而对系统和未来行为的理解增加了一层复杂性。这种“记忆”在生命系统中尤为重要，因为当前行为直接受到过去条件的影响。该技术解决了这种依赖性，导致了更准确的医学模型 [1]。癌症是异常细胞不受控制地生长并侵入组织。癌症常形成恶性肿瘤，侵犯健康组织。根据癌症类型及其所在区域，它可能会侵袭性扩散。这就是癌症治疗必须及时且有效的原因。这些治疗包括手术、放射疗法、免疫疗法和射频消融。其中，化疗是最古老但仍然最有效的方法之一 [10]。

数学建模提供了一种高效且可及的方式，用于模拟此类复杂的生物相互作用。肿瘤动力学建模已成为主要焦点之一，特别关注其早期检测和治疗方案的个性化发展。建模有助于比较治疗方案、预测疾病进程，并在很少需要昂贵临床测试的情况下优化治疗策略。在可用于此建模过程的各种模型中，分数阶微积分因其内在地将记忆纳入系统的能力而脱颖而出，这是有效模拟肿瘤与免疫系统、治疗剂等相互作用的一个重要特征 [1]。因此，使用这种方法建立的模型可以正确模拟持久的生物效应、延迟的系统反应以及治疗在整个疗程中积累的效果。

这种“记忆感知”的癌症研究建模方法被许多研究人员认识到其重要性。例如，Botesteanu 等人利用分数阶模型对乳腺癌和卵巢癌进行评估，以评估各种临床条件下肿瘤对治疗的反应 [11]。在其他研究中，Swellam 等人建立了一个肿瘤 - 免疫系统模型，通过对其方程使用独特的计算解法，专注于受损免疫系统存在的状态 [12]。在癌症研究模型方面进行更多研究进展中，Kumar 等人研究了免疫系统与肿瘤的关系，通过分数阶方程统一这两个系统，考虑到生物系统的历史依赖性，使用作者们自己为其方程开发的特殊数值解进行数值求解 [13]。在一项单独的研究中，作者们还通过利用其模型的特殊解，并使用作者们自己为其方程开发的多项式解，研究了化疗的效果 [14]。

计算方面的最新进展为新手段的获取提供了可能，用于求解描述生物记忆的复杂数学方程。其中，神经网络受到大脑学习过程的启发，已成为逼近偏微分方程解的有力工具，包括分数阶方程。它们建模复杂非线性关系和处理多变量相互作用问题的能力，使其特别适用于由许多相互关联部分组成生物系统的模拟。更具体地说，Hassani 等人提出了一种基于广义移位勒让德多项式的非线性分数阶动力学系统的解法 [15]。在另一项关于脑肿瘤的工作中，Ganji 等人探索了系统动力学，基于配点技术结合伯努利多项式来求解非线性分数阶模型 [16]。在最近的研究中，Sabir 等人提出了由于联合免疫化疗导致的乳腺癌发展的分数阶模型。采用了一种混合技术来解决此模型，将神经网络与标准数值技术相结合，从而展示了计算方法在肿瘤学建模中的实际应用潜力 [17]。虽然 Sabir 等人 [17] 关注的是基于常微分方程 (ODE) 的分数阶模型，但我们的工作通过解决带有空间扩散项的耦合分数阶偏微分方程组 (FPDEs) 推进了这种方法，捕捉了肿瘤微环境的空间异质性。此外，我们采用了一种纯物理信息神经网络 (PINN) 框架，直接执行控制偏微分方程，而不需要单独的数值求解器，从而实现了连续的时空预测和快速的参数敏感性分析。

从这里开始，几个研究小组始终对特定癌症的目标模型进行创新。例如，Amilo 等人针对肺癌提出了一种时间分数阶模型，考虑了协同的手术和免疫治疗干预，其中问题在控制理论的框架内设定，并用有限差分方案求解 [18]。在乳腺癌的背景下，Hammad 等人分析系统动力学，使用为生物现象典型的长记忆过程建模而设计的修改分数阶欧拉方法 [19]。Laksaci 等人提出了一种模型，用分数阶微分方程描述了肿瘤、健康细胞和免疫细胞之间的关键三方相互作用，并通过有限差分方法进行数值求解 [20]。最近，Arshad 等人研究了化疗如何影响肿瘤演变的进程：他们将一种基于变分迭代和拉普拉斯变换的混合分析 - 数值方法应用于由一组分数阶偏微分方程描述的系统 [21]。

本研究沿以下大纲展开：第 2 节介绍了 TFCTDM 的数学模型并列出了其依赖的关键生物参数。第 3 节介绍了 Caputo 分数阶导数和神经网络方法。第 4 节展示了数值结果和图形讨论，包括新的稳定性/连续性诊断、时间/α趋势和参数敏感性热力图。第 5 节提供了结果讨论。第 6 节展示了结论并概述了未来的研究方向。

章节片段
时间分数阶癌症肿瘤疾病模型 (TFCTDM) 的数学表述
在本文中，我们研究并求解时间分数阶癌症肿瘤疾病模型。在图 1 中，示意图突出了模型的先进数学框架，该框架采用分数阶微积分来纳入生物记忆效应。通过通过扩散、相互作用、生长和外部输入总结系统动力学，它提供了一种直观的高层表示。
该模型表示为一组四个耦合的分数阶偏微分方程，如 [10] 所示，
分数阶导数
分数阶微积分 (FC) 通过将其扩展到非整数阶，推广了微分和积分的经典概念。这种推广提供了一种灵活而强大的数学框架，用于描述记忆效应和遗传特性发挥重要作用的过程。因此，FC 在复杂动力学系统的建模中找到了广泛的应用。
文献中引入了多种分数阶导数定义，包括
数值结果与图形讨论
在本节中，我们将数值结果和图形讨论相结合，以使趋势一目了然，避免用表格数值数据压倒读者。前者的大表格已被删除，并替换为可视化相同信息的图表。所有时间比较图均使用固定的 ??=0.5，所有 α比较图均使用固定的 ??=1.5，如标题中所所述。
图 6 显示了在中心 ??=0 处固定 ??=0.5 时 V、T、W、U 的时间演化。图 7 显示了依赖关系
讨论
这项研究是复杂数学模型与创新计算技术的结合，旨在代表癌症发展和治疗的复杂动态过程。利用分数阶微积分的概念，这项研究推动了经典微分方程有限模型的前沿，因为它考虑了生物系统的记忆特性，即癌症、免疫系统和治疗药物的过去状态会影响当前状态。这

结论
简而言之，本工作结合了分数阶微积分和神经网络计算，展示了癌症如何发展以及化疗如何展开的动态、记忆感知图景。它证明生物记忆是推动不同治疗结果的关键因素，而分数阶参数本身是药物停留时间长短、免疫系统如何参与以及组织如何恢复的强大调节器。以下时空模式 - 如肿瘤细胞继续

作者贡献
作者声明该研究是通过具有同等责任的协作完成的。所有作者阅读并批准了最终手稿。

伦理批准和参与同意
作者确认他们获得的所有结果都是新的，并且与任何人没有利益冲突。

出版同意
作者同意出版。

CRediT 作者贡献声明
Khalid K. Ali: 写作 - 审阅与编辑，写作 - 初稿，软件，方法论，形式分析，概念化。Mohamed S. Mohamed: 写作 - 审阅与编辑，写作 - 初稿，调查，数据整理。

利益冲突声明
作者声明，他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。

致谢
作者感谢塔伊夫大学研究生院和科学研究所为本工作提供资金。

Khalid K. Ali|Mohamed S. Mohamed
Saveetha 工程学院数学科学系，SIMATS，印度泰米尔纳德邦钦奈，602105