《Muscle & Nerve》：Statin Exposure and Survival Outcomes in Amyotrophic Lateral Sclerosis in an Asian Cohort
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关于他汀类药物治疗是否影响肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）进展的亚洲队列数据有限。研究人员在一个多族裔亚洲ALS队列中检查了他汀暴露（statin exposure）是否与ALS疾病持续时间（disease
关于他汀类药物治疗是否影响肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）进展的亚洲队列数据有限。研究人员在一个多族裔亚洲ALS队列中检查了他汀暴露（statin exposure）是否与ALS疾病持续时间（disease duration）或无气管切开生存（tracheostomy-free survival）相关。回顾性审查了2012年至2025年间诊断为ALS的患者资料。患者被分为“曾”或“从未”使用他汀进行主要分析，并根据诊断时状态分为“从未”“既往”或“当前”使用者进行额外分析。疾病持续时间定义为从症状发作至死亡的时间，无气管切开生存定义为从症状发作至气管切开或未行气管切开死亡的时间。Kaplan–Meier和Cox回归分析评估他汀暴露与两个结局的关联。额外分析使用时变暴露（time-varying exposures）检查诊断后停用他汀。敏感性分析（sensitivity analyses）排除了诊断后启动他汀者，并应用30、90和180天滞后期。在103例ALS患者中，27例（26.2%）曾接受他汀。他汀暴露与疾病持续时间（风险比[hazard ratio, HR]：1.42，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.64–3.14，p=0.387）或无气管切开生存（HR：1.04，95% CI：0.50–2.18，p=0.913）无显著相关。诊断后停用他汀在时变分析中与更短生存相关（HR：6.52，95% CI：1.48–28.74，p=0.013），尽管该发现是假设生成性的（hypothesis-generating）。敏感性分析未显示统计学显著关联。在该多族裔亚洲ALS队列中，他汀暴露与疾病持续时间或无气管切开生存无显著相关。这些发现补充了证据，即他汀不需要因ALS诊断而停用。需要更大规模研究来确定这种关联。
研究背景：血脂异常（dyslipidemia）已被认为与肌萎缩侧索硬化（ALS）较慢的疾病进展和改善的生存相关。目前尚不确定降脂治疗如他汀类药物（statins）是否影响ALS疾病进展；他汀可能具有肌毒性。实验数据提示降胆固醇治疗在ALS患者中可能有神经保护及神经毒性作用，但临床证据仍少且不一致。早期关联反映监测偏倚或反向因果，即前驱ALS症状促使医学评估和他汀启动。孟德尔随机化（Mendelian randomization）研究将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA）还原酶抑制与ALS易感性在遗传层面相关联，但这可能反映疾病生物学而非他汀暴露的临床效应。评估ALS起病后他汀使用的证据更有限，但大体一致；加拿大和挪威的队列研究报告，即使调整人口学和临床因素后，他汀暴露与ALS进展或生存也无关联。由于亚洲ALS人群数据仍有限，研究人员旨在描述新加坡多族裔ALS患者的人口学和临床特征，评估他汀暴露与疾病进展和生存的关联，并检查ALS诊断时他汀状态及诊断后停药与生存的关联。
研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2012年至2025年在新加坡Tan Tock Seng的National Neuroscience Institute随访、诊断为ALS且符合Gold Coast诊断标准的患者。排除无法访问电子病历（electronic medical records, EMR）或研究访问受限者。研究获Central Institution Review Board批准（CIRB 2018–2341）。按他汀暴露分为“从未”或“曾”使用者，“曾”使用者再分为“既往”使用者（ALS诊断前停药）或“当前”使用者（ALS诊断时使用）。主要结局为疾病持续时间（症状发作至死亡）和无气管切开生存（症状发作至气管切开或未行气管切开死亡）。次要结局为功能下降，用ALS功能评定量表修订版（ALS Functional Rating Scale—Revised, ALSFRS-R）评估，计算基线和全程斜率并分为慢、中、快进展者。统计分析使用Excel和R软件。连续变量以均值汇总，分类变量以计数（百分比）表示，采用Wilcoxon秩和检验或Fisher精确检验。Kaplan–Meier生存曲线和对数秩检验比较生存，Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI）。粗模型和调整模型纳入发病年龄、性别、起病部位、诊断时间等协变量；Firth惩罚Cox回归用于处理他汀暴露组稀疏事件。他汀暴露按“曾”对“从未”分析；诊断时状态比较“当前”对“从未”使用者。当前使用者中诊断后停药作为时变协变量，采用计数过程格式避免不死时间偏倚（immortal-time bias）。敏感性分析排除诊断后启动他汀者并应用30、90、180天滞后期。研究人员使用STROBE报告清单。
关键技术方法概览：研究基于新加坡Tan Tock Seng的National Neuroscience Institute 2012–2025年ALS患者队列，符合Gold Coast诊断标准并获取EMR；回顾性提取人口学、临床及他汀暴露资料，按“从未/曾”及诊断时“从未/既往/当前”分类；主要比较疾病持续时间与无气管切开生存，计算ALSFRS-R基线和全程斜率；采用Kaplan–Meier、对数秩检验、粗及调整Cox回归、Firth惩罚Cox回归，诊断后停药采用时变协变量计数过程格式；并进行排除诊断后启动者和30、90、180天滞后的敏感性分析。
研究结果：
3.1 按“从未”和“曾”他汀暴露进行的生存分析（Survival Analyses According to “Never” and “Ever” Statin Exposure）：在103例ALS患者中，27例曾接受他汀；阿托伐他汀最常见，其次为辛伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。曾使用者发病年龄高于从未使用者，而性别、族裔、起病部位、诊断时间、基线ALSFRS-R下降、总体疾病进展或进展类别无显著差异。尽管从未使用者的疾病持续时间和无气管切开生存较长，但Kaplan–Meier分析未显示“曾”与“从未”他汀使用者在疾病持续时间或无气管切开生存方面存在显著差异。Cox回归中，发病年龄、起病部位、诊断时间和基线ALSFRS-R斜率与无气管切开生存显著相关；他汀暴露与疾病持续时间或无气管切开生存无显著关联。粗、Firth惩罚和调整Cox模型均未证实他汀暴露与两个结局存在显著关联。
诊断时他汀状态的额外分析（Additional analysis by statin status at diagnosis）：诊断时“当前”与“从未”使用者在疾病持续时间或无气管切开生存方面无显著差异。三名“既往”使用者无死亡或无气管切开生存事件，仅作描述性报告。Cox模型比较“当前”与“从未”使用者；Kaplan–Meier分析亦未显示疾病持续时间或无气管切开生存的显著差异。在“当前”使用者中，诊断后停药作为时变协变量分析，基于7名停药者和9个事件；诊断后停用他汀与更短生存相关（HR：6.52，95% CI：1.48–28.74，p=0.013）。
敏感性分析（Sensitivity analyses）：排除诊断后启动他汀者并应用30、90和180天滞后期后，未显示他汀暴露与疾病持续时间或无气管切开生存之间存在统计学显著关联。30、90和180天滞后分析结果相同，因为无他汀使用者在事件发生前180天内开始治疗。
讨论总结：在该103例多族裔亚洲ALS队列中，Kaplan–Meier和Cox分析显示他汀暴露与疾病持续时间或无气管切开生存无显著关联，这一无显著关联在粗、Firth惩罚和调整Cox模型中一致。诊断时他汀状态也显示“当前”使用者与“从未”使用者的疾病持续时间或无气管切开生存无显著差异，补充证据表明ALS诊断时他汀使用与更差生存结局无关。诊断后停用他汀与更短生存相关，但该分析基于7名停药者和9个事件，估计不精确且高度易受适应证混杂（confounding by indication）影响，因为ALS中他汀常在临床恶化或转入临终关怀时停用；因此停药可能被视为临床恶化的标志而非缩短生存的原因，结果仅作为假设生成。早期将他汀与ALS关联的担忧基于病例报告和观察/监测，提示可能神经毒性或增加ALS风险，但后续药物流行病学分析不支持这些说法。丹麦国家注册研究显示诊断前他汀使用不增加ALS发病风险或恶化临床进展；中国较新数据结果混合，未发现总体有害效应，但高强度他汀可能与稍快功能下降相关。总体这些研究提示他汀不太可能对ALS进展有有意义的负面效应，本研究在东南亚人群中的发现可与更广泛证据一起解释。挪威研究也检查诊断时他汀暴露，发现他汀使用与ALS生存无关联；诊断前一年停用他汀者预后更差，而诊断后避免他汀与生存无关联。这些与本研究一致，强调停药可能反映潜在疾病进展而非治疗因果效应。他汀治疗类型和剂量各异，部分患者诊断后启动他汀，使直接比较长期或高强度暴露研究困难。敏感性分析未显示显著关联，但宽置信区间限制估计精确性。本研究提供东南亚地区数据，当地ALS流行病学、血脂谱和心血管风险因素与西方队列不同。局限性包括样本量不大，特别他汀使用者少，统计效能有限，效应估计不精确且置信区间宽；虽进行校正分析，心血管疾病严重度、病前胆固醇水平或生活方式等残余和未测量混杂不能排除；时变停药分析受诊断后停药患者少限制，估计易受随机误差和适应证混杂影响；他汀使用持续时间各异；患者来自单一神经科诊所，结果可能不能推广至更广泛东南亚ALS人群。尽管如此，本研究补充了大型流行病学研究，后者通常报告他汀对ALS发病率、功能下降或生存无不良影响。研究结果不提供证据表明ALS诊断时应停用他汀，尤其当用于一级或二级心血管保护时。诊断后停药与更短生存的关联是假设生成性的，鉴于停药者少且停药可能反映临床恶化，不应解释为停药的因果效应。未来需要更大规模、多中心亚洲研究及详细累积他汀暴露评估来更好定义这一关系。
结论翻译：在该多族裔新加坡ALS队列中，未观察到statin暴露与疾病持续时间或无气管切开生存之间存在显著关联。研究人员的发现补充了现有证据，即他汀使用不影响ALS进展，且本研究没有证据表明当有指征用于一级或二级心血管保护时应停用他汀。需要更大规模的多中心亚洲研究来阐明这种关联。
