摘要
AlphaFold3在蛋白质结构预测方面取得了重大进展，但其对天然无序蛋白质的预测性能仍不明确。我们对AlphaFold3在无序系统上的性能进行了首次系统评估，发现了一个显著的区别：对于单体蛋白质，AlphaFold3的pLDDT得分能够可靠地预测其无序状态（MCC：0.693），与AlphaFold2及其他专门用于预测无序蛋白质的模型相当。这种在不同架构下的一致性表明，无序状态的预测能力主要来源于训练数据，而非模型设计本身。而对于多聚体蛋白质，情况则更为复杂。尽管两者的整体性能相当（平均DockQ得分分别为0.563和0.571），但AlphaFold3和AlphaFold2实现这些结果的方式却截然不同。传统的结构特征可以解释AlphaFold2性能变化的58%，而对于AlphaFold3这一比例仅为42%。用户仅凭界面属性无法预测AlphaFold3何时会成功或失败。在无序到有序状态转换的基准测试（MFIB）中，两种模型的表现相当，都能成功预测出蛋白质的最终折叠状态。然而，种子序列的方差分析显示，AlphaFold3很少能可靠地收敛到正确结果；在许多情况下，独立运行之间的结果存在较大差异，偶尔会出现高分种子序列，这说明该模型有时能够找到正确解，但并非始终如此。我们的研究结果表明，AlphaFold3在预测单体蛋白质的无序状态方面是可靠的，但在多聚体蛋白质预测方面则具有不确定性。仅依靠架构创新无法克服训练数据带来的偏见。要取得进一步进展，需要利用富含无序结构的数据集和集成采样方法，而不仅仅是新的模型架构。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究的数据可在AlphaFold3_IDP_Benchmark中公开获取，链接地址为：https://github.com/Daominh09/AlphaFold3_IDP_Benchmark
同行评审
为了保证透明度，本文的同行评审相关文件可在此链接查看：https://doi.org/10.1002/prot.70189
