《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Investigation of molecular effects of beta caryophyllene in cadmium-induced nephrotoxicity model in rats: in silico and in vivo studies
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摘要背景镉是一种在肾脏中蓄积的有毒重金属，可通过引发氧化应激、内质网应激、炎症和细胞凋亡导致肾脏损伤。β-石竹烯（BCP）是一种存在于各种香料精油中的挥发性成分，以其抗炎和强效清除氧自由基的特性而闻名。本研究旨在测试BCP对镉诱导的肾脏损伤的影响。方法将成年雄性Sprague
摘要
背景
镉是一种在肾脏中蓄积的有毒重金属，可通过引发氧化应激、内质网应激、炎症和细胞凋亡导致肾脏损伤。β-石竹烯（BCP）是一种存在于各种香料精油中的挥发性成分，以其抗炎和强效清除氧自由基的特性而闻名。本研究旨在测试BCP对镉诱导的肾脏损伤的影响。
方法
将成年雄性Sprague Dawley大鼠（n = 35）分为以下五组（n = 7/组）：对照组、BCP组（连续7天给予BCP灌胃，400 mg/kg/天）、Cd组（连续7天腹腔注射CdCl?，6.5 mg/kg/天），以及同时给予Cd和不同剂量BCP（小剂量200 mg/kg/天和高剂量400 mg/kg/天）的大鼠组。
结果
BCP显著降低了镉诱导的肾脏损伤中的脂质过氧化水平，恢复了还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）水平和过氧化氢酶活性，降低了Toll样受体4（TLR-4）、核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β的升高。组织病理学检查显示，BCP治疗减轻了镉诱导的肾脏损伤。免疫组织化学和免疫荧光分析显示，BCP显著降低了肾脏组织中镉诱导的Keap-1、Bax和caspase-3的过表达，提高了镉诱导的Bcl-2、核因子红系2相关因子2（Nrf2）和血红素加氧酶1（HO-1）的下调表达。BCP还明显减轻了内质网应激（GRP78、ATF4、ATF6和CHOP的表达）。
结论
因此，BCP可能通过调节氧化/抗氧化状态、减少炎症、内质网应激、细胞死亡以及激活Nrf2/HO-1信号通路，保护肾脏组织免受镉诱导的肾毒性。
引言
镉（Cd）是一种天然存在的有毒重金属，因工业活动而被释放到环境中[1]。镉无味无色，以其高毒性著称，且容易在生物系统中蓄积，对健康构成严重风险。镉（Cd）是一种重要的环境污染物，容易被植物吸收，随后通过饲料摄入被动物摄取[2]。在动物体内，由于细胞外排系统效率低下，镉不易被排出体外，导致其在肠道、肝脏和肾脏等储存器官中长期蓄积[3]。长期或高剂量暴露于Cd可导致严重的毒理学效应。科学研究表明，镉对中枢神经和周围神经系统[4]、心血管系统[5]、肾脏[6]、肝脏[7]和生殖系统[8]造成损害。
Cd是一种有害的过渡金属，通过多种途径（包括炎症、氧化应激和细胞凋亡）对肾脏造成损伤[9]。如上所述，肾脏是受Cd毒性影响最敏感的器官之一[10]。在肾皮质中，近曲小管细胞（PTCs）特别容易受到Cd蓄积引起的结构和功能损害[10]。镉（Cd）的急性毒性可导致细胞凋亡或坏死，具体取决于剂量和暴露时间；然而，长期暴露可能导致纤维化和慢性肾衰竭[11]。Cd的毒性效应之一是它通过增加活性氧（ROS）的产生导致氧化应激[12]。这一过程会对细胞成分（尤其是线粒体）造成严重损害。Cd以游离形式或与金属硫蛋白结合的Cd-MT复合物形式存在于肾脏近曲小管中，这些复合物通过受体介导的内吞作用被细胞摄取。Cd-MT复合物在内体和溶酶体中分解，释放出游离Cd2?离子，触发ROS的产生并激活细胞死亡机制[13]。
β-石竹烯（BCP）是一种双环倍半萜，主要以反式β-石竹烯的形式存在于自然界中。此外，可能还含有少量结构异构体（异石竹烯、α-石竹烯/α-葎草烯）以及氧化衍生物β-石竹烯氧化物。β-石竹烯及其氧化物衍生物都具有特征性的强木质芳香，基于这些特性，它们已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲食品安全局（EFSA）批准作为调味增强剂和增香添加剂[14]。BCP还天然存在于大麻、黑胡椒、丁香、姜和肉桂等植物中。BCP既是一种天然调味剂，也是一种具有治疗潜力的化合物[15,16]。β-石竹烯是一种选择性大麻素2型（CB2）受体激动剂，多项研究表明其具有抗菌[17]、抗氧化、抗炎[15]、镇痛、抗癌[14]和神经保护[18]作用。靶向促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6被认为是这些药理效应的重要机制[19]。
据我们所知，目前尚无研究探讨BCP对Cd诱导的肾脏损伤的治疗作用。本研究旨在通过考察氧化应激、炎症反应和细胞凋亡通路来评估BCP对肾脏损伤的治疗效果。我们的发现将有助于理解BCP对Cd诱导的肾脏损伤的影响。
章节摘要
化学品
氯化镉（货号202908），β-石竹烯（货号W225207），Nrf2（ab89443，abcam，英国），血红素加氧酶1（HO-1）（ab189491，abcam，英国），GRP78（sc-166490，Santa Cruz Biotechnology，美国），ATF4（sc-390063，Santa Cruz Biotechnology，美国），ATF6（sc-166659，Santa Cruz Biotechnology，美国），CHOP（sc-7351，Santa Cruz Biotechnology，美国），β-微管蛋白（E-AB-20033，Elabscience，美国），Bcl-2（sc-7382，Santa Cruz Biotechnology，美国），BAX（sc-7480，Santa Cruz Biotechnology，美国），Caspase 3（sc-56053，Santa
氧化应激发现
Cd给药导致大鼠肾脏组织中脂质过氧化水平升高，使MDA水平显著增加。各对照组之间观察到具有统计学意义的差异（p < 0.001，图1）。在BCP200+CD组中，尽管脂质过氧化水平低于CD组，但BCP200+CD组与对照组之间存在显著差异（p < 0.05，图1）。当比较BCP400+CD组和BCP400组的MDA水平时
讨论
由于环境污染加剧和工业活动增强，暴露于有毒金属已成为全球范围内对人类健康的主要威胁。在这些金属中，镉（Cd）是造成人类和动物永久性有害影响的主要环境污染物之一。众多研究表明，Cd对肝脏、肾脏、肺部和心脏等多个器官造成严重的毒性损害[[25], [26], [27]]。
基于先前的发现，已有报道
结论
综上所述，已观察到大鼠镉诱导的肾脏损伤中出现的炎症、细胞凋亡和内质网应激与氧化应激增加有关。本研究还表明，BCP在Cd肾毒性中具有显著的抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡活性，表现出显著的治疗效果，可作为一种替代治疗方案。
CRediT作者贡献声明
Yavuz Selim Sa?lam：撰写—审稿与编辑，撰写—初稿，数据整理，概念化。Betül Orhan：撰写—审稿与编辑，方法论，正式分析，概念化。Burak ?inar：方法论，正式分析。Berrah G?zegi?r：方法论，正式分析。Selim ?omakli：撰写—审稿与编辑，可视化，方法论，正式分析，概念化。Samet Teki?n：方法论，正式分析。Merve Bolat：方法论，正式分析。?smail Bolat：
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所报告的工作。
Yavuz Selim Sa?lam | Betül Orhan | Burak ?inar | Berrah G?zegi?r | Selim ?omakli | Samet Teki?n | Merve Bolat | ?smail Bolat
阿塔图尔克大学兽医学院病理学系，埃尔祖鲁姆，土耳其
