《Obesity Reviews》：Toward “Obesityomics”: Domain-Specific Omics in Precision Obesity Medicine with a Brief AI Perspective
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背景
肥胖在全球范围内的流行速度已超越“一刀切”式预防和治疗策略的有效性。精准医学的前景在于解决肥胖的病因学和生物学多样性，并将其转化为可操作的疾病内型（endotype）。
目标
在本叙述性综述中，研究人员分析了“肥胖组学”（obesityomics），审视
背景
肥胖在全球范围内的流行速度已超越“一刀切”式预防和治疗策略的有效性。精准医学的前景在于解决肥胖的病因学和生物学多样性，并将其转化为可操作的疾病内型（endotype）。
目标
在本叙述性综述中，研究人员分析了“肥胖组学”（obesityomics），审视各组学层面（omics layer）对理解和管理肥胖所作的贡献。评估的领域包括：基因组学（遗传力、多基因风险及单基因形式）、表观基因组学（发育与环境印记）、转录组学（脂肪、肝脏、肌肉和下丘脑的组织特异性程序）、蛋白质组学（信号网络与脂肪因子）、代谢组学与脂质组学（燃料分配、脂毒性及代谢拐点），以及微生物组科学（代谢物、宿主–微生物互作及微生物生态学）。研究人员采用逐域（单一组学）方法，展示了疾病分类学、因果通路和生物标志物如何被精细化并用于靶向治疗。
讨论
研究人员认为，“肥胖组学”是一种务实的策略，旨在将组学模式与正确的问题在正确的时间相匹配，而非数据集的全面合并。人工智能（AI）——包括机器学习和深度学习——应与质量控制、特征选择、适度的数据整合以及肥胖干预预测结合使用。在管理敏感的多层数据方面，主要挑战包括协调统一（harmonization）、标准化（standardization）、可重复性（reproducibility）、公平代表性（equitable representation）和治理（governance）。转化优先事项包括与患者中心结局相关的前瞻性研究、临床可用的生物标志物组合、互操作性标准以及成本效益评估。
结论
本综述通过明确各组学领域之所长并引入简要的AI视角，绘制了帮助肥胖人群做出更优选择的具体步骤。
论文主体内容总结
1 引言
肥胖是重大且严峻的医疗负担，过去五十年间增长惊人。自1975年以来，全球儿童和青少年肥胖率增长10倍，成年女性与男性分别增长近3倍和4倍。目前全球肥胖人口超过10亿，预计到2030年将达11.3亿。肥胖作为疾病的认定经历了漫长过程：1998年美国国立卫生研究院（NIH）宣布肥胖为疾病，2013年美国医学会（AMA）的声明对医疗政策产生重大影响，2017年世界卫生组织（WHO）亦承认肥胖为疾病。目前肥胖以体质指数（BMI）衡量，成年人BMI≥30 kg/m2定义为肥胖，BMI≥40 kg/m2为III级（“病态”）肥胖。全球疾病负担研究指出，超重和肥胖是全球第四大死亡风险因素，每年影响超过470万人。
肥胖由环境因素、体力活动减少、遗传易感性和营养等多重因素交织而成。这些因素共同导致脂肪细胞增大（肥大）和增殖（增生），进而影响肝脏和心脏等邻近器官，与2型糖尿病、胰岛素抵抗、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、心血管疾病（CVD）等多种非传染性疾病（NCDs）高度相关。
目前肥胖管理的一线方案是行为干预和生活方式调整，包括增加体力活动、热量限制饮食、高蛋白饮食或控制份量。研究表明该方法可在前6个月实现9%–10%的体重下降，但停止干预后1年内体重恢复三分之一，5年内几乎全部反弹。药物治疗方面，抗肥胖药物（AOMs）适用于长期治疗，但停药后体重难以维持，且约40%的体重下降来自瘦体重。减重手术（BS）虽然有效，但存在骨折、吸收不良和贫血等术后并发症，且个体间减重效果和体重反弹存在差异。
身体脂肪分布因人而异，主要与遗传信息相关。近期研究确定了四种肥胖轴：（1）全身性肥胖，（2）肌肉主导型，（3）外周脂肪型，（4）下肢脂肪型。每条轴与特定遗传位点、代谢状况和疾病风险相关，说明肥胖干预措施在不同人群中的效果并不一致，需要精准医学方法。
1.1 精准医学在肥胖管理中的应用
传统疾病治疗方法旨在开发适用于所有患者的干预措施或药物，导致部分患者有效、部分无响应、另一部分出现不良反应。这些差异可能与年龄、性别、种族、既有疾病、用药、基因型、环境暴露和生活方式等个体差异有关。
当前肥胖管理包括生活方式、药物和手术干预，每种方式具有不同机制、获益、局限性和个体间反应差异。生活方式干预是肥胖治疗的基础，系统综述和荟萃分析显示多组分生活方式干预可产生临床意义的短期减重，但减重效果往往有限且难以维持。药物治疗方面，肠促胰岛素类疗法改变了治疗格局：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）特别是司美格鲁肽（semaglutide），以及双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GIP/GLP1-RA）特别是替尔泊肽（tirzepatide），在随机试验和网络荟萃分析中显示出比旧药更大的平均减重效果，但也带来胃肠道不良反应、成本、长期可及性、潜在瘦体重流失和停药后体重反弹等临床问题。手术治疗对重度肥胖和肥胖相关代谢疾病仍是最有效的干预手段，最常见术式包括袖状胃切除术（SG）和Roux-en-Y胃旁路术，但手术并非对所有患者均有效，部分患者出现减重不足、术后营养缺乏、胃肠道并发症、骨骼健康问题或后期体重反弹。
精准医学旨在为具有共同疾病易感性或特定药物反应的人群定制治疗方案。其框架源于20世纪60年代针对单基因疾病的治疗研究。人类基因组计划完成及芯片和测序技术改进后，“基因组学”学科兴起。不完全外显现象表明，理解疾病机制不仅限于识别致病基因，还需考虑其他环境因素。多组学是精准医学的核心，结合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和微生物组学数据，可阐明肥胖发病机制的多样性，帮助患者分层以实现个体化治疗。
1.2 基因组学
基因组学是所有组学中最早为肥胖提供科学理解的学科，研究整个基因组，包括多基因的加性效应、基因-基因和基因-环境相互作用。其贡献可通过双生子研究的遗传力估计和遗传变异识别来量化。
1950年Ingalls等人报道了自发突变的肥胖小鼠（ob/ob），其特征为食欲亢进、进食行为失控和能量消耗降低。随后的联体共生实验揭示：ob/ob小鼠缺乏调节体重的基因产物，而db/db小鼠虽表达该产物但对其无响应，提示信号缺陷。1994年Zhang等人通过反向遗传学和克隆技术鉴定出瘦素（leptin）为ob基因产物。1995年Tartaglia等人克隆了瘦素受体并定位到db基因。瘦素在正常水平时减少食物摄入并促进能量释放，水平降低时增加摄食和体重增加，水平过高则导致瘦素抵抗和肥胖。
基因组学将肥胖分为单基因型（受单个基因影响）、寡基因型和多基因型。1997年发现LEP和LEPR单基因突变与严重早发性肥胖相关，1998年发现黑皮质素4受体（MC4R）首个移码突变与早发性肥胖相关。MC4R参与瘦素信号通路和体重稳态，成为AOMs干预靶点。目前Setmelanotide是唯一获FDA批准用于成人和儿童慢性体重管理的MC4R激动剂。POMC基因也与严重早发性肥胖相关，参与食欲调节和能量稳态。
全基因组关联研究（GWAS）是肥胖研究的突破。2007年发现FTO基因第一内含子SNP与BMI增加、臀围和肥胖风险相关（风险倍数1.20），后续在不同人群中得到验证。FTO SNP对肥胖的影响在体能活跃者中减弱30%。迄今已鉴定出超过1100个与肥胖相关的独立位点。大规模GWAS（约70万人）鉴定出约500个新位点，解释BMI变异的6%。GWAS还识别出CTNNBL1和PPARG等肥胖易感基因。
GWAS也涉及拷贝数变异（CNVs）筛查。16p11.12缺失涵盖SH2B1等参与胰岛素和瘦素信号的基因，携带者表现出食欲亢进和胰岛素抵抗。NEGR1上游缺失、10q11.2 CNV（涵盖胰多肽受体1，PPYR-1）等均与肥胖相关。
全外显子组测序（WES）聚焦蛋白质编码区，鉴定出CEP19、SDCCAG8、ADCY3等基因的肥胖相关变异，以及参与下丘脑能量稳态神经元发育的3类信号素（SEMA3A–G）。一项WES研究还发现苯丙酮尿症（PKU）婴儿中SLC7A5基因的功能改变与超重风险相关。
1.2.1 多基因风险评分
Khera等人的里程碑研究利用超过200万常见遗传变异和30余万欧洲受试者数据开发了多基因评分（PGS），显示中年前受试者体重差异达13 kg，严重肥胖风险跨评分分层差异达25倍。Smit等人从510万个体（GIANT和23andMe）推导出多祖先和祖先特异性多基因评分，多祖先评分解释英国生物库欧洲参与者BMI变异的17.6%，但在非洲裔群体中表现较差。PRS还可捕捉遗传脆弱性与肥胖表型之间的动态关联：BMI多基因风险增加与高血糖和收缩压升高相关，也与皮层体积减少和不良食物选择相关。
Huang等人对约110万欧洲人和10万非洲人进行荟萃分析，在欧洲人群鉴定出906个BMI全基因组关联位点，非洲人群鉴定出41个位点。孟德尔随机化（MR）分析发现BMI与316种诊断相关，包括2型糖尿病（T2DM）及其并发症、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、高血压、慢性肾病和睡眠呼吸暂停，且T2DM与BMI之间存在双向因果效应。
PRS还可预测干预后减重效果和反弹可能。Pena等人用50个SNP构建BMI-PRS，发现PRS较低的受试者减重手术效果更好。German等人对来自9个多祖先生物库的10,960名受试者进行研究，发现BMI-PRS与GLP1-RA治疗后的体重变化无关联，但较高BMI-PRS与减重手术后较低体重下降适度相关。
1.3 表观基因组学
表观基因组学研究控制蛋白质产生的化学变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控，这些变化不改变DNA序列但能改变细胞利用DNA信息的方式。这些修饰可持续数分钟至终生，甚至跨越多代，受环境、疾病、药物、性别、年龄和遗传密码影响。
2003年Waterland和Jirtle在动物模型中首次明确表观遗传与肥胖的关联：给携带agouti基因转座元件的活体agouti黄色小鼠补充甲基丰富的母体膳食（维生素B12、叶酸、甜菜碱和胆碱），增加了Avy位点的CpG甲基化，后代呈现棕色和瘦的表型而非黄色和肥胖。2006年Dolinoy等人发现母体暴露于双酚A会降低CpG位点甲基化并导致黄色毛色，而甲基丰富的母体补充剂可逆转此效应。
Barker假说指出，胎儿期恶劣环境后成年期食物充足会增加慢性肥胖风险。荷兰饥荒研究（1944–1945）显示，妊娠早期暴露于营养不良的个体肥胖率更高。中国大饥荒（1959–1961）研究也证实胎儿期和生命早期饥荒暴露与成年期肥胖风险相关。Heijmans等人发现饥荒暴露个体中父本印记的胰岛素样生长因子II（IGF2）DNA甲基化降低，且仅在妊娠早期暴露者中观察到，表明妊娠早期是关键发育窗口。
在脂肪组织（AT）功能障碍研究中，欧洲受试者HIF3A位点CpG高甲基化与BMI增加相关，HIF3A是缺氧诱导转录因子（HIF）的组成部分，调节脂肪细胞分化和细胞对葡萄糖和胰岛素的响应。Castellano-Castillo等人发现肥胖受试者AT中H3K4me组蛋白修饰表达改变，并参与胰岛素抵抗。
Brons等人发现高脂饮食5天使正常出生体重受试者的PPARGC1A高甲基化，而低出生体重者已存在高甲基化。通过控制饮食，PPARG的甲基化可被逆转，表明过度饮食引起的表观遗传修饰可通过正确的饮食干预逆转。
Nature杂志报道的一项研究显示，肥胖引起的表观遗传变化在减重后持续存在，使体重更容易反弹。Hinte等人使用单核RNA测序发现，即使体重降至健康水平，人和小鼠脂肪组织仍存在持续的细胞转录变化，小鼠脂肪细胞中的表观遗传改变不受节食和减重影响。这表明脂肪细胞具有表观遗传记忆，靶向该记忆可增强长期减重效果。
Shah等人研究了DNA甲基化谱和遗传变异对BMI和身高个体间变异的贡献。BMI相关甲基化谱解释荷兰受试者BMI变异的4.9%，遗传预测因子解释8%–9%，两者联合解释13%–14%，呈加性效应。Odintsova等人比较了DNA甲基化评分（DMS）与PGS的预测能力，DMS解释BMI变异的6.4%，PGS解释5.5%，DMS在吸烟状态和产前母体吸烟暴露方面优于PGS。
Wilhelm等人研究了减重手术对肥胖受试者DNA甲基化的影响，发现术前LEP启动子甲基化较高且瘦素表达增加，术后LEPR甲基化较高，瘦素血清水平在术后降低，表明减重手术可在表观遗传层面调控瘦素。
1.4 转录组学
转录组学研究基因组与蛋白质组之间的联系，通过芯片或测序方法检查特定细胞中的所有RNA转录本，包括其结构、序列、转录、表达模式和降解。
由于肥胖个体脂肪组织（AT）活检样本有限，研究常限于小样本。一项比较5名男性和5名女性肥胖受试者皮下脂肪组织（SAT）转录谱的研究鉴定出51个差异表达（DE）RNA，其中32个编码基因和19个非编码RNA。TTTY15、UTY和KDM5D在男性中高表达，XIST和ROR2低表达。IRS1和PHGDG被确定为营养和代谢疾病（如肥胖）的因果DE RNA，在男性中表达较低，提示女性更易患这些疾病。
Homuth等人对德国两个大队列（KORA F4和SHIP-TREND）中1977名个体的全血mRNA水平进行分析，发现BMI增加与参与胰岛素信号传导和氧化应激保护的基因表达降低相关。Mir等人设计病例对照研究，分析39名肥胖患者（其中21名有代谢并发症）的全血样本，检查754个microRNA、25,682个转录本和704个代谢物，鉴定出8条代谢通路、25个DE蛋白编码基因和9个DE miRNA。
Acharjee等人采用跨物种转录组方法定义小鼠和人类之间保守的肥胖相关基因及其与骨关节炎（OA）的关联，整合了6个已发表数据集的bulk和单细胞RNA-seq数据。12个DE基因与脂质转运、氧化和分解代谢以及脂肪酸生物合成和延长相关，IGFBP2、DOK6和CASP1在肥胖个体关节组织中上调，可作为肥胖相关OA的潜在生物标志物。
一项比较生活方式减重和减重手术后肥胖个体转录组数据的研究发现，两组中脂肪生成通路（WP236）均发生改变，瘦素表达与减重正相关，提示瘦素表达的任何干扰都可能导致体重反弹。RBL2与减重相关。
Mostafa等人的研究揭示了长链非编码RNA（lncRNAs）、选择性剪接和poly腺苷酸化在脂肪细胞分化中的作用。对从人SAT分离的前脂肪细胞和分化后的成熟脂肪细胞（第14天）进行poly腺苷酸化RNA测序，发现FABP4、ADIPOQ和PPARG等脂肪生成标志物上调，158个lncRNAs上调、77个下调。LINC00312、LINC00607和TYMSOS在棕色脂肪生成中上调而在白色脂肪生成中下调，因白色脂肪组织（WATs）储存能量而棕色脂肪组织（BATs）通过产热释放能量，WAT褐变可能具有治疗肥胖的潜力。研究还发现脂肪生成过程中3′UTR延长，以及内含子选择性poly腺苷酸化（APA）比3′UTR APA更常见。选择性剪接分析发现100个剪接事件，其中“外显子跳跃”最为普遍，MAP4K4、RBPJ和SRSF1的剪接与脂肪生成相关。
1.5 蛋白质组学
蛋白质组学分析蛋白质组，即基因组表达的全部蛋白质，研究蛋白质的性质、结构、功能以及彼此之间和生物系统内的相互作用，为细胞功能、通路和网络以及疾病过程提供重要见解。
