基于机器学习的可电离脂质发现与功能性肝脏RNA递送

《Nature Communications》：Interpretable AI-guided discovery of degradable ionizable lipids with enhanced hepatic mRNA delivery in vivo

【字体：大中小】 时间：2026年10月13日 来源：Nature Communications 18.1

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　　摘要脂质纳米颗粒（LNPs）使 RNA 药物成为可能，但可电离脂质的发现仍主要依赖经验方法，尤其是在体外活性需转化为体内功能性肝递送时。在此，我们建立了一个可解释的发现框架，该框架结合了模块化可降解脂质化学、高通量表型筛选、机器学习、虚拟库扩展和独立的体内验证，从而界定了一个

摘要

脂质纳米颗粒（LNPs）使 RNA 药物成为可能，但可电离脂质的发现仍主要依赖经验方法，尤其是在体外活性需转化为体内功能性肝递送时。在此，我们建立了一个可解释的发现框架，该框架结合了模块化可降解脂质化学、高通量表型筛选、机器学习、虚拟库扩展和独立的体内验证，从而界定了一个可学习的可电离脂质设计空间。我们从 520 成员的库出发，基于 HeLa 细胞中荧光素酶（Fluc）表达训练了一个 XGBoost 模型，并利用理化描述符和分子指纹，在一个 10,920 成员的虚拟空间中对预测具有更高体外转染活性的候选化合物进行前瞻性优先排序。随后的体内表型筛选确定了 PA97MD101 作为先导可电离脂质。在小鼠中，PA97MD101 增强了肝脏 mRNA 表达和 Cre 依赖性重组，并支持通过 Cas9/sgTtr 介导的 TTR 抑制。其性能与 pH 依赖性膜活性和溶酶体共定位减少相关。这些结果支持对 PA97MD101 用于功能性肝脏 RNA 递送进行进一步评估。