表观遗传机制介导的促炎TNF与抗炎IL-4交叉调控及其在组织修复中的协同作用

《Nature Communications》：IL-4 exploits TNF signaling to shape its gene expression signature in monocytes and macrophages

摘要对拮抗性促炎和抗炎细胞因子之间交叉调控的调查主要聚焦于交叉抑制的机制及其功能后果。在此，我们研究了促炎性肿瘤坏死因子（TNF）与抗炎性白细胞介素-4（IL-4）在原代人单核细胞及皮肤伤口愈合模型中的交叉调控。令人意外的是，TNF主要作为IL-4诱导基因表达的协同刺激因子发挥作用，而IL-4则选择性地抑制TNF诱导的IFN反应，使炎症基因表达基本保持不变。TNF和IL-4协同诱导了在炎症调节和组织修复中具有重要意义的基因集合，这些基因在伤口愈合阶段这些细胞因子共表达时高度诱导。TNF与IL-4之间的交叉调控由表观遗传染色质介导的机制所介导，这些机制与NF-κB和STAT6转录因子的协同作用、负性组蛋白标记H3K27me3的擦除以及IRF1的选择性抑制相关。这些结果揭示了IL-4反应扩展的机制，并凸显了拮抗性细胞因子之间交叉调控的复杂性，包括对免疫反应和组织修复具有重要意义的选择性基因反应的协同作用。