最近发表在《科学》（Science）上的一项研究1揭示了组织驻留巨噬细胞（TRM）-E-前列腺素受体2（EP2）轴在维持多个器官年轻生理状态中的机制作用。该研究强调了通过基因剔除或药物拮抗来靶向调节TRM中的EP2信号传导，作为清除组织中积累的衰老中性粒细胞的一种方法，从而恢复系统性和多器官表型中的与年龄相关的结构和功能衰退，使其恢复到更年轻的状态。

TRM是驻留在组织中的自我更新的吞噬细胞，通过清除细胞碎片来维持组织稳态。TRM表达四种前列腺素E2（PGE2）受体（EP1–EP4），其中EP2信号传导具有依赖上下文的促炎和抗炎作用2，3。尽管具有这些免疫调节特性，TRM-EP2轴对器官老化的贡献仍待探索。

Tan及其同事1使用他莫昔芬诱导的EP2缺乏小鼠（EP2 cKO）来研究TRM–EP2轴在器官老化中的作用，这些小鼠是通过将Cx3cr1creER（CX3C基序趋化因子受体-1）与Ptger2lox/lox（前列腺素E受体2）小鼠杂交产生的。此外，基于T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-4（TIM-4）的分层和组织特异性标记表明，Cx3cr1creER介导的EP2缺失反映了巨噬细胞的驻留特性而非其发生阶段。在年轻（6–8个月）和老年（23–25个月）小鼠中评估了EP2的功能，并以年龄匹配的EP2正常的小鼠作为野生型（WT）对照。

鉴于老化与慢性、低度炎症（“炎症老化”）有关4，作者评估了肝脏、肺部、海马体、心脏、肾脏、结肠和血浆中的炎症特征。老年EP2正常的WT小鼠表现出明显的炎症老化，表现为促炎细胞因子（肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β）升高，以及I型和II型干扰素反应增强，趋化因子也升高。在这些EP2-cKO小鼠中，这些与年龄相关的免疫特征显著减弱，接近年轻水平。将这些观察结果扩展到器官特异性结果，EP2缺失缓解了与年龄相关的功能衰退，表现为：(i) 认知功能（空间记忆和识别记忆）改善；(ii) 皮下和内脏脂肪减少；(iii) 肌肉质量增加，前肢力量增强，肌纤维得到保护；(iv) 肌肉再生和肌核组织结构恢复；(v) 心脏功能改善，包括左心室射血分数保持正常，心室几何结构正常化，以及通过减少胶原积累而减轻心脏纤维化；(vi) 肠道屏障完整性恢复，内毒素水平降低至年轻水平；(vii) 肝脏相关炎症减轻，表现为肝脏酶和C反应蛋白（CRP）水平恢复正常。总体而言，这些发现表明EP2信号传导是系统炎症老化和多器官功能障碍的关键驱动因素。

进一步的高通量血浆蛋白质组学分析显示，与年龄相关的肝脏X受体/视黄酸X受体（LXR/RXR）和整合素信号传导、急性期反应、中性粒细胞脱颗粒以及糖酵解途径均受到抑制，在EP2 cKO小鼠中这些机制均恢复到年轻水平。组织分辨率分析进一步表明肝细胞是这些系统蛋白质组学变化的主要贡献者。一致地，肝TRM显示出选择性的年龄相关衰退，伴随着线粒体质量和膜电位的下降以及超氧化物产生的增加。在老年EP2 cKO小鼠中，这些缺陷得到了很大程度的逆转，这表明EP2信号传导在衰老过程中对线粒体稳态和肝TRM的维持起着关键调节作用。

作者重点研究了肝脏在衰老过程中炎症特征的变化，发现了四种不同的肝中性粒细胞轨迹（Neu 1至Neu 4）。由于细胞衰老是衰老的标志5，并且是慢性炎症的驱动因素，在老年WT小鼠中，衰老的Neu 2和凋亡的Neu 3亚群占主导地位，而在年轻EP2正常的小鼠中Neu 1和Neu 4更为显著。流式细胞术确认在老年WT肝脏中C-X-C趋化因子受体类型-4（CXCR4）hi（衰老）和Annexin V+（凋亡）中性粒细胞积累，表明TRM介导的吞噬作用尤其是对衰老中性粒细胞的吞噬作用受损。肝CXCR4hi中性粒细胞的持续存在通过增加髓过氧化物酶（MPO）活性导致组织损伤。此外，衰老相关分泌蛋白（SASP）在肝实质中介导的旁分泌信号导致肝细胞内黏附分子（ICAM）-1的上调，表明存在炎症应激。尽管衰老普遍会损害吞噬作用，但在老年WT小鼠中，衰老中性粒细胞对整合素介导的TRM稳定作用的依赖性增强。尽管升高的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）看起来是补偿性的而非功能性的黏附相关因素，但减少的整合素激活共因子会破坏TRM–中性粒细胞轴，从而导致吞噬作用缺陷。与吞噬作用缺陷一致，老年WT小鼠表现出异常的吞噬后程序，吞噬前因子减少而抑制性调节因子增加。

令人惊讶的是，EP2缺乏显著改善了与年龄相关的中性粒细胞积累、TRM–中性粒细胞相互作用紊乱以及吞噬作用受损，使肝中性粒细胞–TRM轴恢复到更年轻的状态。总体而言，这些发现表明EP2缺乏在衰老过程中保护了TRM介导的吞噬作用和功能障碍中性粒细胞的清除，从而限制了中性粒细胞驱动的肝炎症和损伤（见图1）。

图1
图1
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通过关闭组织驻留巨噬细胞上的E-前列腺素受体2（EP2）来恢复年轻的免疫功能。EP2开启（左图，EP2信号传导完整）在老年肝脏中表现为LFA-1+昆菲尔细胞（KCs）失调和KCs数量减少。这导致CXCR4+衰老中性粒细胞的清除作用受损和吞噬作用缺陷。持续的衰老中性粒细胞通过增加髓过氧化物酶（MPO）活性促进肝脏损伤。衰老中性粒细胞产生的衰老相关分泌表型（SASP）在炎症应激下增加肝细胞上的内黏附分子（ICAM）-1表达。EP2关闭（右图，EP2信号传导关闭）在老年肝脏中恢复了KCs的数量和整合素表达，从而稳定了衰老中性粒细胞并促进了有效的吞噬作用。恢复的衰老中性粒细胞清除作用表现为MPO活性和SASP产生减少，导致肝脏损伤减轻和肝细胞上的ICAM-1表达降低。除了肝脏之外，EP2关闭的小鼠在肝外器官中也表现出比EP2开启小鼠更广泛的改善，包括：(i) 循环血浆中的促炎细胞因子、干扰素反应和趋化因子水平恢复正常；(ii) 心脏纤维化减轻，伴随心脏几何结构和功能改善；(iii) 神经炎症减轻，伴随认知表现改善和大脑健康保持；(iv) 与年龄相关的肌肉改变减轻，包括肌肉力量增加，肌肉萎缩和虚弱程度降低。总体而言，这些发现支持EP2缺乏在衰老过程中保护TRM介导的吞噬作用和功能障碍中性粒细胞的清除，从而限制了中性粒细胞驱动的肝脏炎症和损伤。该示意图使用BioRender.com创建

为了验证这些基因敲除结果，使用了一种药理学EP2拮抗剂，将循环和肝脏中的衰老中性粒细胞水平恢复到年轻水平，恢复了KCs的数量，减少了LFA-1+ KCs，并增强了KCs对衰老中性粒细胞的吞噬作用。将这些发现扩展到人类衰老和疾病中，基于图谱的分析显示，在老年和患病的肝脏和心脏中TRM的比例降低，同时衰老和患病的肝脏中的中性粒细胞数量增加，这支持肝脏是中性粒细胞吞噬作用的主要场所。尽管编码EP2的基因（PTGER2）在已发表的全基因组关联研究（GWAS）中与寿命无明显关联，但参与细胞周期调节、细胞衰老和免疫功能的基因显著相关，进一步支持TRM/EP2轴在衰老中的广泛相关性。

总体而言，Tan等人的研究出色地表明TRM是生物体衰老的活跃调节器，而不是被动的旁观者，强调了免疫介导的清除作用受损是衰老细胞负担增加的决定因素。这一点对于中性粒细胞衰老尤为重要，中性粒细胞衰老是炎症老化的一个被低估且动态的组成部分，由于中性粒细胞寿命短暂而常常被忽视。它们的积累可能反映了存活时间延长和清除功能缺陷，以及炎症解决的不到位。虽然EP2受体在TRM中的抑制并没有消除衰老中性粒细胞，但它恢复了它们内在的识别和清除机制。尽管该研究主要关注肝脏，但其表型效应扩展到其他器官，表明肝脏免疫监视的受损可能促成系统性的炎症老化。总体而言，这些发现确定了TRM上的EP2作为恢复年轻免疫功能的分子靶点。从更广泛的角度来看，这些发现引发了关于衰老过程中EP2依赖的吞噬作用缺陷是否也存在于不同发育来源的组织驻留巨噬细胞中的问题，以及药理学EP2拮抗如何恢复肝脏中性粒细胞的清除并转化为临床相关的全身益处。