帕瑞肽损害胰岛β细胞功能与存活，GLP-1受体激动剂可通过调控cAMP/PKA及AKT通路发挥保护作用

《Scientific Reports》：GLP-1 receptor agonists counteract the detrimental effects of pasireotide on pancreatic beta-cell function and survival

摘要

帕瑞肽是一种生长抑素类似物，用于治疗肢端肥大症、库欣病和神经内分泌肿瘤。由于其对生长抑素受体5和2具有高亲和力（这两种受体在胰岛β细胞和肠内分泌细胞中高表达），帕瑞肽可能减少胰岛素、GLP-1和GIP的分泌，导致部分患者出现高血糖。体内研究表明，帕瑞肽的致糖尿病作用可通过与肠促胰素类药物联用以缓解。本研究调查了帕瑞肽对β细胞功能及存活的影响、不同GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的保护作用及其潜在机制。将INS-1E细胞和人类胰岛暴露于帕瑞肽，并/或经GLP-1RA（艾塞那肽、利司那肽或利拉鲁肽）预处理。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）和荧光显微镜评估葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）、胰岛素含量及细胞凋亡，采用免疫印迹和荧光或化学发光法检测细胞内信号传导、钙离子及cAMP水平。帕瑞肽在两种模型中均降低了GSIS而未改变胰岛素含量，并诱导了细胞凋亡。艾塞那肽和利拉鲁肽通过调节cAMP、PKA及钙离子水平，防止了帕瑞肽引起的分泌功能障碍。所有受试的GLP-1RAs均通过激活AKT通路防止了帕瑞肽诱导的细胞凋亡。总体而言，这些发现表明帕瑞肽损害β细胞功能及存活，并支持将GLP-1RAs与帕瑞肽联合使用以减轻其致糖尿病作用。