基于全脑功能连接组生物标志物跨干预预测网络游戏障碍治疗结局的研究

《Dialogues in Clinical Neuroscience》：Predicting IGD treatment outcomes across interventions using a whole-brain functional connectome biomarker

　　

摘要 背景： 尽管针对网络游戏障碍（Internet gaming disorder，IGD）的治疗方法已有探索，但关于与治疗结局相关的特定神经活动仍知之甚少。本研究旨在建立一个治疗敏感网络（treatment-sensitive network），以可靠预测IGD在不同干预方式下的治疗结局。 方法： 研究收集了90名接受三种不同干预方案（正念冥想、趋近偏向修正、提取-厌恶条件化训练）的IGD患者的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据。采用基于连接组的预测建模（Connectome-based predictive modelling，CPM）构建治疗敏感网络以预测个体症状减轻程度，并在外部数据集上进行验证。 结果： 负性网络（r = 0.401，p < .001）与联合网络（r = 0.480，p < .001）能够显著预测成瘾严重程度的降低（基线减后测）。具体而言，负性网络主要集中于运动网络、皮层下网络和突显网络；正性网络主要涉及小脑相关连接。将两者纳入联合模型后显著提高了预测精度，提示小脑相关连接可能有助于预测干预相关的临床改善。最后，该治疗敏感网络在独立数据中得到了验证。 结论： 本研究基于全脑连接组建立了治疗敏感网络。这些发现为识别IGD治疗的生物标志物提供了有价值的实证证据，并推动了个体化治疗策略的发展。 临床试验注册： 该试验方案已在中国临床试验注册中心预注册（www.chictr.org.cn；ChiCTR2300077831(MM)，ChiCTR2300075869(ApBm)，ChiCTR2500095444(R-AC)，ChiCTR2400090834(SAE)）。 关键词： 网络游戏障碍；跨治疗；预测建模；生物标志物；静息态功能连接

基于全脑功能连接组生物标志物预测网络游戏障碍跨干预治疗结局的研究解读

一、研究背景与问题提出

网络游戏障碍（Internet gaming disorder，IGD）作为一种主要的行为成瘾形式，已成为全球关注的重大公共卫生问题。大量研究表明，IGD不仅与多种心理问题和认知缺陷相关，还导致脑功能和结构的神经改变。近年来，认知行为疗法、药物治疗、非侵入性脑刺激等多种干预手段已显示出初步疗效，但该领域仍面临显著挑战：个体间疗效差异明显、对长期结局了解有限、复发风险难以预测。值得注意的是，IGD患者脑内神经活动与功能连接（functional connectivity，FC）的改变不仅与疾病发展相关，也为理解治疗结局的神经机制提供了线索。已有研究发现，认知行为疗法和渴求行为干预可调节前额叶皮层与纹状体等奖赏相关区域之间的功能连接，从而增强认知控制并减少冲动行为与游戏渴求。

然而，既往神经影像学研究主要依赖于将自我报告的症状严重程度与特定脑区特征相关联的“预测性”分析，这种基于前瞻性关联的统计推断未能达到真正预测建模的关键标准，即需要在独立样本上进行验证。此外，现有神经预测研究常混淆解释性建模与预测性建模：前者侧重于识别变量间的统计关联，后者强调对未见个体的泛化能力。因此，克服当前神经预测方法的局限，开发高效、可泛化的个体化预测模型，已成为成瘾干预领域的关键方向。

近年来，基于全脑功能连接的机器学习方法，尤其是连接组预测建模（connectome-based predictive modelling，CPM），因其独特的计算优势而受到广泛关注。CPM通过交叉验证策略规避过拟合风险，并能从全脑网络中无偏提取“神经指纹”。已有研究将CPM成功应用于认知能力、情绪及治疗结局预测等多个领域。值得注意的是，元分析揭示物质成瘾与行为成瘾（如IGD）虽共享部分神经基础，但各自具有不同的核心生物标志物。然而，针对行为成瘾，不同干预方式之间是否存在一致的神经生物标志物仍不清楚。

基于上述空白，本研究提出跨干预的连接组预测框架，旨在回答两个关键问题：（a）是否存在能够预测IGD严重程度治疗后变化的FC生物标志物，且在不同干预模式间保持一致？（b）这些神经预测因子是否稳定且可泛化？为此，研究人员选取了三种干预方法——正念冥想（mindfulness meditation，MM）、趋近偏向修正（approach bias modification，ApBM）和提取-厌恶条件化训练（retrieval-aversive conditioning，R-AC），每种干预分别代表不同的认知与情绪调节机制。此外，另纳入一组接受系统有氧运动（systematic aerobic exercise，SAE）训练的独立队列用于外部验证，以进一步检验治疗敏感网络的泛化性。

二、研究设计与主要技术方法

本研究共纳入123名确诊为IGD的参与者（57名男性；平均年龄20.68 ± 2.59岁），来自四个独立临床试验。样本分布为：MM组30人、ApBM组30人、R-AC组30人、SAE组33人。数据集1（发现数据集）由MM、ApBM和R-AC三组共90人构成，数据集2（外部验证数据集）为SAE组33人。成瘾严重程度采用《精神障碍诊断与统计手册第五版修订版》（DSM-5-TR）提出的IGD标准进行评估，治疗效应以基线减治疗后得分差值衡量。

研究采用的主要技术方法包括：

第一，静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）数据采集与预处理。所有参与者接受两轮神经影像扫描，使用DPABI工具进行预处理，包括去除前10个时间点、时间层校正、头动校正（排除平移超过2 mm或旋转超过2°的参与者）、标准化至MNI空间、空间平滑（6×6×6 mm3高斯核）、线性趋势去除、带通滤波（0.01–0.1 Hz）以及回归 nuisance 信号（24个运动参数、白质、脑脊液）。

第二，功能连接构建。采用Shen 268节点脑图谱定义功能网络节点，该图谱基于图论算法优化了空间一致性和功能同质性。Shen图谱原始定义8个大规模功能网络，经Finn等人进一步细化为10个子网络，包括内侧额叶网络（MFN）、额顶网络（FP）、默认模式网络（DMN）、运动网络（MOT）、视觉I网络（VI）、视觉II网络（VII）、视觉联合网络（VAs）、突显网络（SAL）、皮层下网络（SCN）和小脑网络（CBL）。对每位参与者计算节点间皮尔逊相关系数构建全脑静息态FC矩阵，并经Fisher r-to-z变换标准化，得到对称的268×268矩阵。

第三，连接组预测建模（CPM）。在MATLAB中实现，采用留一法交叉验证（LOOCV）确定构成网络的边集。每次迭代以N?1名参与者作为训练集，剩余1名作为验证集，重复N次。边选择阶段，计算每条边与行为数据的偏相关（以组别、年龄、性别和平均帧位移为协变量），选取满足显著性阈值的边分别构建正性和负性预测网络。对每位参与者分别求和正、负网络内所有边的值得到单被试网络汇总值，然后拟合线性回归模型预测治疗效应，并构建联合模型。模型性能通过预测值与观测值的相关性评估，显著性通过置换检验确定。

第四，模型验证与性能评估。采用三种验证策略：LOOCV并在特征选择时测试不同阈值；K折交叉验证（5折、10折、20折，各重复1000次随机分割）；将数据集1训练的模型应用于独立验证数据集以测试泛化性。此外，为与CPM性能比较，采用支持向量回归检验性别、年龄和基线DSM-5-TR评分等人口学与临床因素能否预测治疗效应。

三、研究结果

自我报告的治疗结果： 配对t检验显示，两个数据集的DSM-5-TR评分在治疗后均显著降低（p < .001）。基线DSM-5-TR评分与治疗结局之间无显著关联。

治疗效应的预测： 研究测试了不同阈值（0.03、0.05、0.01、0.005、0.001），并以相对严格的p < .001阈值作为主要网络特征描述。结果显示，负性网络（r = 0.401，p < .001）和联合网络（r = 0.480，p < .001）能显著预测成瘾严重程度的降低；而正性网络的预测效应未达统计显著（r = 0.206，p = .052）。在控制年龄、性别和平均帧位移等协变量后，预测结果依然良好。

治疗敏感网络： 在p < .001阈值和LOOCV条件下，正性网络中有12条边、负性网络中有59条边在所有迭代中一致出现，被定义为贡献网络，且正负网络间无重叠边。负性网络中，运动网络（MOT）的网内连接数量最多，其次是皮层下网络（SC）；网间连接方面，SC与SAL、SC与VI、SC与VII、SC与MOT、SAL与VI之间存在强连接。虚拟损伤分析显示，负性网络中除小脑外的所有网络均为重要预测网络；仅保留特定网络的分析表明，MOT、SC、VAs和CBL网络的预测显著。负性网络中连接最多的前5个节点主要位于边缘系统区域，另有节点分布于皮层下、颞叶和前额叶。

验证分析： 在0.005阈值下采用5折、10折和20折交叉验证方案重新评估模型性能，所有验证策略下预测效应均保持统计显著。

人口学与临床因素与治疗效应的关联： 纳入基线临床变量的支持向量回归未能预测治疗效应。

控制与敏感性分析： 控制分析检验了不同协变量规格的影响。敏感性分析考察了所识别网络与治疗前DSM-5症状严重程度的关系、在假对照组的模型测试、ComBat协调后重新评估外部验证，以及外部验证数据集中性别的潜在影响。

外部泛化性： 将预测模型应用于独立验证样本（以平均帧位移为协变量），结果显示负性网络（r = 0.454，df = 30，p = .008）和联合网络（r = 0.428，df = 30，p = .013）显著预测治疗结局，而正性网络未达显著（r = 0.171，df = 30，p = .341）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，治疗敏感网络是一个高度复杂的系统，包含多个典型脑网络间的交互连接。网络最强的预测信号来自负性网络，其中FC强度越高预示治疗结局越差。运动网络（MOT）作为负性预测网络的核心成分，其网内连接与较差的治疗结局显著相关，这可能反映了个体对自动化行为控制的强烈倾向，这种自动化源于长期游戏行为对感知-运动通路的重复杂化，最终形成僵化的刺激-反应模式。研究人员推测，这种“神经刚性”可能构成治疗过程中的关键障碍，降低个体灵活适应新情境或认知需求的能力，从而削弱干预效果。

皮层下网络（SCN）在奖赏处理、冲动控制和习惯形成中发挥核心作用，其跨网络连接在负性网络中具有显著预测价值。SCN与MOT和SAL连接的增强可能反映感觉输入与动机和激励控制系统的自下而上整合更为高效或稳健，在某些情况下可能体现对行为相关刺激的更高敏感性。

突显网络（SAL）负责分配注意资源并评估内外刺激的相关性。研究发现SAL与VI之间连接的增强与较差的治疗结局显著相关，这可能反映治疗期间对视觉显著的游戏相关线索存在未解决的注意偏向，即突显网络与视觉网络耦合增强可能标志着未能抑制成瘾线索的自动化加工，从而干扰治疗内容的处理和内化。

关于小脑相关连接，虽然正性网络单独的预测性能未达统计显著，但整合正负网络强度的联合模型优于单独负性网络。小脑相关连接占正性网络特征的大部分。传统上小脑被认为主要参与运动协调和程序性学习，但越来越多的成瘾研究表明小脑可能参与习惯行为、渴求相关加工以及成瘾线索显著性的调节。小脑相关连接可能通过捕捉线索加工、习惯学习以及渴求相关系统与控制相关系统协调方面的额外方差，为负性网络提供补充信息。然而，研究人员强调这一解释应保持谨慎，小脑贡献应被视为整合预测模型中的初步补充信号，而非独立的生物标志物或治疗反应的因果机制。

研究结论指出，本研究成功建立了基于全脑功能连接的跨多种干预方式的治疗敏感性预测模型，揭示了多系统神经交互在IGD治疗中的潜在作用。研究结果强调了运动网络、皮层下网络和突显网络的重要性，其网络内和网络间耦合强度成为干预相关症状变化的潜在生物标志物。此外，小脑在正性预测网络中的桥梁作用提示其治疗结局贡献可能此前被低估。这些结果加深了对IGD神经生物学机制的理解，并为个体化治疗策略的发展提供了可泛化的跨治疗神经标志物。