基于多重免疫荧光与3D人工智能绘制的AD边缘系统TDP-43病理细胞类型特异性图谱：优先靶向神经调节性去甲肾上腺素能神经元

《Cells》：TDP-43 Coincides with Noradrenergic Neurons in Alzheimer’s Disease (AD) and Primary Age-Related Tauopathy (PART)

　　TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理是阿尔茨海默病（AD）认知衰退的重要贡献因素，但其边缘系统积累所致的细胞基质基础和环路层面后果仍定义不清。在此，我们将多重免疫荧光与基于3D人工智能（AI）的目标检测和定量共定位相结合，绘制了人类AD、合并路易体病的AD（AD-LBD）以及原发性年龄相关tau病（PART）中杏仁核、海马亚区及内嗅皮层（ERC）各神经元亚型上的磷酸化TDP-43（pTDP-43）分布图谱。在15例深度表型分析病例中，pTDP-43优先积累于神经调节性去甲肾上腺素能神经元，对谷氨酸能末梢和胆碱能群体涉及有限。以多巴胺β-羟化酶（DβH）标记的去甲肾上腺素能神经元在各区域与pTDP-43广泛共定位，并与APOE基因型、淀粉样蛋白负荷及tau分期相关，提示神经调节环路可能是AD相关分子应激因子的主要汇聚点。多巴胺能（酪氨酸羟化酶（TH））和胆碱能（胆碱乙酰转移酶（ChAT））神经元表现出更受限但依赖病理状态的参与，LBD在所有多种递质系统中均持续显示较低的pTDP-43负荷。谷氨酸能囊泡谷氨酸转运体1（VGLUT1）阳性神经元和末梢共定位极少，仅PART例外。整合pTDP-43共定位与神经病理分期指标（A、B、C、Thal、Braak、LBD）的主成分分析（PCA）和层次聚类分析（HCA）可靠地分离了PART、AD-TDP和AD-TDP-LBD组，LBD被证实为细胞易感性的主要修饰因素。总体而言，这些发现表明AD中的TDP-43病理优先靶向神经调节环路，深受共病伴突触核蛋白病的影响，并为理解TDP-43如何在神经退行性变中导致边缘网络功能障碍提供了细胞类型分辨率的框架。