《Cells》：TMAO at the Crossroads of the Gut–Brain Axis: Emerging Mechanisms Linking Microbiota-Derived Metabolites to Neuroinflammation and Cognitive Dysfunction
氧化三甲胺（TMAO）是一种肠道微生物源性代谢物，通过肝脏对三甲胺的氧化作用而产生。尽管TMAO已被广泛研究作为多种心血管和代谢疾病中的治疗靶点，但越来越多的证据表明，它可能在肠脑轴相关的神经炎症和认知功能障碍中发挥关键作用。本叙述性综述总结了当前文献，综合了TMAO与神经系统疾病相关联的机制证据；本文讨论了可能促成这种关联的潜在机制，特别关注神经炎症、氧化应激和炎症通路的激活。总体而言，本综述还提出了TMAO及其前体作为多种神经退行性疾病潜在治疗靶点的可能性。然而，综述强调需要进行大规模、充分把握度的随机临床研究，以确定其治疗相关性。
1. 引言
肠道菌群是存在于人类和动物体内的一种多样且复杂的微生物生态系统。肠道菌群共生在调节人体代谢和不同器官系统生理功能中的重要作用，近年来已成为研究焦点。多项研究表明，肠道菌群失调在多种疾病的病因学中发挥重要作用。除神经、免疫和激素通路外，这些效应还通过肠道菌群产生的特定代谢产物介导。过去十年中，肠道菌群在中枢神经系统发育及多种神经系统疾病中的作用已被广泛研究。动物研究进一步表明，菌群组成的变化可导致大鼠神经行为改变。氧化三甲胺（TMAO）是肠道微生物组产生的潜在代谢物之一。当肠道细菌将胆碱、肉碱和甜菜碱等营养物质代谢为三甲胺（TMA）时，即产生TMAO，随后TMA在肝脏中被转化为TMAO。尽管TMAO已在心血管和代谢疾病中被广泛研究，但越来越多的证据表明它也可能导致神经系统疾病。然而，将TMAO与神经系统疾病联系起来的数据在不同疾病和生物学通路中仍然有限。既往综述已讨论了TMAO、肠脑轴及肠道源性代谢产物对多种神经退行性疾病的影响；然而，对于TMAO如何在不同的疾病状态下导致神经功能障碍，仍缺乏全面理解。因此，在本叙述性综述中，我们讨论了来自神经退行性、脑血管性、创伤性和精神性疾病方面的证据，重点关注神经炎症、氧化应激、血脑屏障（BBB）功能障碍、免疫反应和神经元损伤。通过评估这些通路在多种神经系统疾病中的作用，我们旨在阐明TMAO在肠脑轴中的潜在作用，并识别共性和疾病特异性机制。我们还将讨论以肠道菌群–TMAO通路为靶点作为减少或预防神经功能障碍的可能方法的可行性。相关研究通过PubMed和Google Scholar检索确定，使用“trimethylamine-N-oxide (TMAO)”、“Gut-brain axis”、“neuroinflammation”、“cognitive dysfunction”、“oxidative stress”和“microbiota”等术语组合。检索涵盖2010年至2026年的出版物。
1.1 TMAO代谢
肠道微生物对膳食胆碱和磷脂酰胆碱的作用导致三甲胺（TMA）的产生，TMA被吸收进入血液，并在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO-1和FMO-3）氧化为TMAO。TMAO主要通过肾脏清除，少量通过粪便、汗液或呼出气体排出。然而，一小部分TMAO被转运至组织中作为渗透调节物质积累以维持细胞体积。某些细菌物种，包括厚壁菌门（Firmicutes）和变形菌门（Proteobacteria）、厌氧球菌（Anaerococcus hydrogenalis）、天冬酰胺梭菌（Clostridium asparagiforme）、C. hathewayi、产孢梭菌（C. sporogenes）、费格森埃希菌（Escherichia fergusonii）、彭氏变形杆菌（Proteus penneri）、雷氏普罗威登斯菌（Providencia rettgeri）和迟缓爱德华菌（Edwardsiella tarda），与TMA/TMAO产生相关。除肠道微生物菌群外，TMAO水平还可能取决于饮食因素和肾功能。食用含鸡蛋、牛肉和鱼类的饮食已被证明可增加血液和尿液中的TMA/TMAO水平。然而，其他一些研究未能显示与饮食的关联。血清TMAO水平与肾功能有很强的关联，在慢性肾脏疾病中水平更高。此外，肾移植后TMA/TMAO水平显著下降。
TMAO水平升高与心血管疾病、慢性肾脏疾病的发展相关，新证据也提示其与肺部疾病的关联。在血管系统中，TMAO可能通过激活炎症和氧化应激通路导致内皮功能障碍。实验研究表明，TMAO激活内皮细胞中的蛋白激酶C（PKC）和NF-κB信号通路，导致血管黏附分子-1（VCAM-1）表达增加和单核细胞黏附增强。TMAO还与一氧化氮（NO）信号减少相关，包括内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低、NO生物利用度下降以及活性氧（ROS）产生增加，这些进一步导致内皮功能障碍。这些变化可能诱发血管炎症，促进循环单核细胞在血管壁内的募集和滞留。一旦被募集到血管壁，单核细胞可分化为巨噬细胞，导致脂质积累和泡沫细胞形成，最终促进动脉粥样硬化病变的发展。
1.2 TMAO的生理作用
摄入动物性食物，如红肉、鸡蛋或鱼类，为机体提供多种营养物质，包括L-肉碱、胆碱和甜菜碱。肠道中称为厚壁菌门的细菌以这些营养物质为食，将其转化为称为TMA的气体，TMA随后被吸收进入循环并转运至肝脏。肝脏黄素单加氧酶-3（FMO3）是将TMA氧化为氧化三甲胺（TMAO）的主要酶。值得注意的是，TMAO浓度受多种因素影响，如膳食摄入、肠道微生物代谢以及FMO3的调控。FMO3表达可受激素和代谢信号调控，包括雄激素和胆汁酸激活的法尼醇X受体（FXR）信号。既往研究表明，肝脏FMO3表达增加可提高循环TMAO水平，而抑制FMO3则与TMAO产生减少相关。
TMAO形成后，主要通过肾脏消除。肾清除包括主动小管转运和主动滤过。有机阳离子转运蛋白2（OCT2）已被确定为参与TMAO摄取进入肾小管细胞的重要转运体，而多药及毒素外排蛋白1（MATE1）支持其跨顶膜运动和肾分泌。因此，肾功能或转运体活性的任何改变都可能降低TMAO清除率并增强其在体循环中的积累。因此，循环TMAO水平反映了膳食前体可用性、肠道微生物TMA产生、肝脏FMO3活性和肾脏消除的综合效应。TMAO水平升高与血管炎症和动脉粥样硬化疾病相关，尽管这些代谢决定因素的贡献在个体间可能不同。
1.2.1 泡沫细胞形成
泡沫细胞形成是动脉粥样硬化斑块发展的重要阶段。当巨噬细胞积累过量修饰脂质，特别是氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）时，即发生泡沫细胞形成。在正常生理条件下，巨噬细胞通过平衡脂质摄取、细胞内加工和胆固醇外流来维持胆固醇稳态。然而，在动脉粥样硬化环境中，通过CD36和清道夫受体A1（SR-A1）等多种受体增加ox-LDL摄取，加上通过ABCA1和ABCG1等转运体的胆固醇排泄受损，将促进细胞内脂质积累和巨噬细胞向泡沫细胞的转化。
近期研究表明，TMAO可以直接影响这些过程，而不仅仅与动脉粥样硬化疾病风险增加相关。多项研究表明，TMAO增加了巨噬细胞中CD36和SR-A1的表达，增强了ox-LDL吸收和泡沫细胞形成。在ApoE缺陷小鼠中，TMAO注射改善了动脉粥样硬化病变内的巨噬细胞募集和CD36表达；同样，在培养的巨噬细胞中，TMAO增强了ox-LDL诱导的脂质积累。有趣的是，抑制CD36或药理学阻断MAPK/JNK信号可减少TMAO诱导的CD36表达和泡沫细胞形成，这支持了CD36-MAPK/JNK通路在此过程中的作用。TMAO还被报道干扰ABCA1和ABCG1等胆固醇排泄机制，进一步促进巨噬细胞内的脂质滞留。这些发现表明，TMAO可能通过增加脂质摄取、破坏胆固醇稳态和激活炎症信号的组合来促进泡沫细胞形成。
TMAO还可能促进发育中斑块内的巨噬细胞募集和炎症激活。在一项实验研究中，TMAO增加了巨噬细胞迁移和TNF-α、IL-6和ICAM-1等促炎介质的表达，这些与MAPK/JNK信号激活相关。总体而言，单核细胞和巨噬细胞募集增加、脂质摄取增强和胆固醇代谢受损可促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化病变进展。
1.2.2 内皮功能障碍
将血管应激与动脉粥样硬化病变发展联系起来的一个早期事件是内皮功能障碍。内皮细胞响应氧化脂质、炎症介质和氧化应激，激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等转录通路，包括p38、ERK和JNK。这些通路的激活增加了黏附分子和趋化因子的表达，包括VCAM-1、ICAM-1、E-选择素和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进白细胞黏附和募集至血管壁。这可能是内皮激活与单核细胞浸润、巨噬细胞积累和斑块发展之间的重要分子联系。
此外，TMAO已被证明可增加ROS水平并激活ROS–硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）–NLRP3炎症小体通路。该通路的激活促进了IL-1β和IL-18等多种炎症介质的产生，同时降低eNOS活性和NO可用性。由于NO是血管扩张和内皮稳态所必需的，其减少可加剧内皮功能障碍。此外，TMAO与通过影响内皮祖细胞而降低内皮修复能力相关。这些内皮变化可促使更多单核细胞募集进入动脉壁，在那里它们分化为巨噬细胞并参与TMAO诱导的泡沫细胞形成。
1.2.3 斑块不稳定性
动脉粥样硬化斑块由富含脂质的核心和富含胶原的纤维覆盖物组成，称为“纤维帽”。随着富含脂质核心的积累，覆盖成分减弱，炎症增强，使斑块易于破裂。高TMAO水平通过增加富含脂质核心的体积和使纤维帽变薄，积极推动斑块进入这些危险的不稳定状态，使血管更加脆弱。这使患者面临心脏病发作或中风的风险。
1.3 TMAO与阿尔茨海默病（AD）的关联
神经炎症与正常认知老化相关。这是由星形胶质细胞活化和更高水平的促炎细胞因子介导的。不同的病理生理级联反应，包括胰岛素抵抗、线粒体功能障碍或脑低灌注，已被假设用于解释神经退行性变化。此外，正常老化中的菌群失调也被认为是认知衰退的可能机制。菌群失调可降低肠道紧密连接蛋白的表达，进而导致肠道炎症。肠道炎症增加肠道黏膜通透性，有利于肠道中产生的代谢物通过。TMAO是从肠道腔中产生的潜在促炎代谢物之一，可能穿过肠道上皮进入血液。多项研究显示了TMAO的系统性促炎活性。促炎活性可损害血脑屏障（BBB），这可能增加对神经毒性代谢物的通透性。脑中的神经毒性代谢物可引起神经损伤，导致神经炎症。淀粉样斑块沉积与小胶质细胞介导的神经炎症相关。多项研究表明，TMAO与 intrinsically disordered proteins（IDPs）包括Aβ42的聚集增加相关，Aβ42参与阿尔茨海默病的发病机制。AD患者脑脊液（CSF）中发现较高水平的TMAO。此外，CSF TMAO与p-tau以及p-tau/Aβ42相关。然而，另一项研究发现TMAO与AD之间无因果关系。因此，需要更多研究来明确确定TMAO在神经退行性疾病中的作用（如果有的话）。
TMAO诱导神经退行性变的机制可能是多因素的。动物研究显示了肠道菌群和TMAO在血小板高反应性和血栓形成中的作用。肠道菌群诱导的TMAO升高已被证明可加速小鼠动脉粥样硬化。动脉粥样硬化被认为是痴呆的独立危险因素。TMAO可能通过激活NLRP3炎症小体诱导血管炎症。TMAO已被证明可增加小鼠突触损伤并降低突触可塑性相关蛋白的表达水平。这是通过抑制mTOR信号通路介导的，从而加重老化相关的认知功能障碍。小鼠TMAO处理被证明可降低超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性，导致氧化应激。此外，在这些标本的海马中，SOD活性降低，H2O2活性增加。TMAO可能通过激活核因子-κB信号级联促进血管炎症，该级联在内皮细胞和血管平滑肌中诱导炎症基因表达，并促进白细胞黏附至内皮细胞。TMAO也被证明可加剧葡萄糖耐量受损并增加空腹胰岛素水平，这与胰岛素抵抗相关。胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，这可能与阿尔茨海默病中观察到的病理和功能异常有关。TMAO处理也被证明可影响5XFAD小鼠中某些蛋白质的表达，包括影响神经元健康和脑中淀粉样β前体蛋白加工的蛋白质。这导致多个脑区神经突密度降低。在离体模型中，当野生型海马脑片与TMAO孵育时，观察到突触传递受损。此外，在TMAO处理的海马脑片中诱导了内质网（PERK-EIF2α-ER）应激信号轴。在这些TMAO处理的标本中也注意到突触前和突触后受体表达的改变。一些研究未能显示TMAO与神经系统疾病之间的任何关联。在一项涉及3143名受试者的大型人群研究中，TMAO与认知、神经影像学标志物或偶发痴呆无关联。另一方面，较高水平的血浆胆碱（TMAO的前体）与认知下降、脑萎缩和脑小血管疾病相关。另一项涉及529名受试者、随访13年的纵向研究发现，在多变量分析中TMAO与认知障碍无关联。另一方面，较高血浆水平的巴豆甜菜碱与认知障碍和痴呆的显著风险相关。
1.4 TMAO与帕金森病（PD）的关联
黑质中神经元的丧失是PD的标志。这与泛素化α-突触核蛋白和其他蛋白质在细胞质包涵体中的积累相关。TMAO诱导α-突触核蛋白肽的折叠，这可导致纤维化和聚集或单体形成。错误折叠的α-突触核蛋白的积累导致溶酶体和线粒体功能受损，以及细胞骨架损伤和路易体包涵体的积累。在MPTP诱导的PD小鼠中，TMAO水平升高与胶质反应和神经炎症恶化相关，导致多巴胺能神经元丢失增加。此外，较高的TMAO水平损害髓鞘和少突胶质细胞完整性，导致脱髓鞘和PD中加速的神经退行性变。离体研究表明，TMAO处理的中脑类器官诱导衰老标志物（P21、P16）的表达和p53积累。此外，它还表现出神经退行性变表型，包括多巴胺能神经元丢失。此外，这些TMAO处理的中脑类器官还显示星形胶质细胞活化和神经黑色素积累。
另一方面，人类研究显示结果不一。PD患者的CSF和血浆中显示TMAO水平升高。在其探索性孟德尔随机化研究中，Zhou等人检查了TMAO与PD之间的因果关系。发现了TMAO对PD进展的逆因果效应的提示性证据。然而，另一项研究未能显示循环TMAO与PD风险之间存在任何因果关系的证据。
1.5 TMAO与缺血性和出血性卒中的关联
卒中或短暂性脑缺血发作后观察到菌群失调。半数患者报告卒中后出现胃肠道症状。多项观察性研究显示机会性病原体（巨球形菌属（Megaspheara）、肠杆菌属（Enterobacter）、颤杆菌属（Oscillibacter））增加，而有益菌群（包括拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃菌属（Prevotella）和粪杆菌属（Faecalibacterium））缺乏。在动物研究中观察到缺血性卒中后肠杆菌科（Enterobacteriaceae）快速过度生长的菌群失调，这被证明可加重脑梗死。相反，用超氧化物歧化酶或氨基胍抑制肠杆菌科过度生长可减轻脑梗死。另一项前瞻性研究发现产生TMAO的菌属增加，而产生丁酸的细菌丰度降低。
除上述在动脉粥样硬化形成中的作用外，TMAO还促进动脉粥样硬化动脉中受损内皮处的血小板黏附，导致血小板活化和血栓形成。在动物研究中，小鼠腹腔注射TMAO后，使用颈动脉损伤（FeCl3）模型和荧光标记血小板评估血栓形成潜力，显示荧光血栓形成率显著增加（p < 0.001）。此外，在生理水平TMAO存在下的血小板聚集导致血小板内钙水平最初增加数倍。此外，TMAO增强了血小板中肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）信号通路，无论是亚最大凝血酶还是ADP刺激。另一项研究表明TMAO上调血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。这种TMAO介导的血管组织因子（TF）表达和血栓形成性可被TF抑制性抗体或肠道微生物胆碱TMA裂解酶阻断。一种实验性药物3,3-二甲基-1-丁醇（DMB），可抑制微生物胆碱TMA裂解酶，被证明可显著降低富含血小板血浆中的TMAO和ADP依赖性血小板聚集。这种保护作用可被直接注射TMAO逆转。
胃肠道与大脑之间的双向串扰，即所谓的肠脑轴（GBA），由复杂且不完全理解的通路介导，影响胃肠道的运动、感觉和分泌功能（自上而下通路），以及大脑的神经行为功能（自下而上通路）。GBA中的双向通讯可能通过迷走神经、脊髓以及涉及细胞因子和TMAO的免疫通路介导。在自上而下通路中，缺血性卒中中通过GBA传递的改变信号导致肠道屏障缺陷和肠道细菌向循环中的易位。卒中后肠道菌群失调可引起肠道炎症和免疫反应增强，这可破坏血脑屏障（BBB）功能。BBB通透性增加允许外周免疫细胞和促炎分子（如NLRP3炎症小体和TMAO）浸润大脑，在脑缺血部位增强炎症级联反应。BBB破坏的患者与更大的病变体积和更严重的卒中相关。
多项动物和临床研究显示了TMAO水平升高与缺血性卒中发展以及卒中后不良结局的关联。TMAO已被报道通过激活核因子-κB促进血管炎症，而一项小鼠实验研究显示TMAO存在下血小板反应性和血栓形成潜力增加。这些结果为TMAO在血栓形成相关通路中的潜在作用提供了证据；然而，它们并未确定TMAO直接导致缺血性卒中。多项临床研究显示缺血性卒中患者入院时TMAO水平升高。此外，入院时较高的TMAO水平与更严重的卒中强度相关。此外，缺血性卒中后48小时观察到TMAO水平显著降低。推测TMAO激活血栓形成导致卒中，入院后TMAO水平下降是由于缺血性卒中后肠道菌群的改变所致。一项研究颈动脉狭窄患者支架置入后TMAO水平与预后相关性的前瞻性研究发现，支架置入后MRI上出现新病变的患者TMAO水平高于无新病变者。
Brunt等人的一项研究表明，动脉硬化随年龄增长与TMAO水平相关。中老年个体（6.3 ± 5.8 μmol/L）中观察到显著升高的TMAO水平，与年轻受试者（1.8 ± 1.4 μmol/L）相比（p < 0.001），并且与主动脉脉搏波速度（PWV）和收缩压呈正相关。该研究中动物实验也观察到类似结果。此外，膳食补充TMAO增加了年轻小鼠的PWV并使老年小鼠的PWV恶化。他们还观察到TMAO处理小鼠主动脉壁中晚期糖基化终产物（AGE）水平高于对照组。离体孵育TMAO后主动脉环硬度增加，但加入实验性药物Alagebrium（ALT-711）（可分解AGE）后这种效应减弱。然而，由于TMAO代谢和血管老化在小鼠和人类之间可能存在差异，直接将这些动物发现转化为人类血管老化将是困难的。因此，需要进一步的临床和纵向研究来阐明TMAO是否在人类血管硬化中发挥关键作用。
TMAO可能在缺血性卒中后神经恢复中发挥作用。在Su等人的研究中，监测了大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）后的神经功能恢复。评估了Smurf2和ALK5的表达，它们在卒中后神经元分化中发挥关键作用。TMAO被证明通过抑制Smurf2的泛素化作用和上调MCAO/R大鼠中的ALK5来促进反应性星形胶质细胞增殖和胶质瘢痕形成。此外，Smurf2过表达和ALK5沉默消除了这种效应。
虽然出血性卒中，即脑出血（ICH），比缺血性卒中少见，但它被认为是更严重的卒中类型，主要由于其高死亡率和残疾负担。截至2021年，ICH约占全球卒中病例的28.8%，新增病例超过340万，死亡330万，占所有卒中相关死亡的45.6%。鉴于ICH相关的高死亡率，近期研究聚焦于识别可能影响ICH进展和结局的分子和代谢因素，包括肠道菌群源性代谢物TMAO。例如，一项前瞻性观察性研究评估了307例急性ICH患者，这些患者在症状发作后6小时内就诊于急诊科，并在入院24小时内测量了TMAO浓度。卒中发作后三个月，139例患者（45.3%）功能结局不良。在调整潜在协变量后，血浆TMAO最高四分位数的患者比最低四分位数患者不良功能结局的几率显著更高（调整后优势比（OR）= 3.65，p < 0.01），TMAO水平与不良结局之间存在显著线性关系（p = 0.013）。然而，TMAO水平与早期神经功能恶化或血肿扩大无显著关联（p > 0.05）。
Sun等人进行的一项更新的前瞻性多中心观察性队列研究调查了接受手术治疗的严重自发性ICH患者中TMAO与神经结局之间的关联，其中使用代谢谱评估了40例患者，确定TMAO为术后3、7和30天结局良好与不良患者之间一致变化的代谢物之一。这些结果随后通过一项794例患者的前瞻性队列研究得到验证，其中147例患者术后3个月功能结局不良。术后第3天较高的TMAO水平与3个月不良功能结局显著相关（OR = 4.7，p < 0.001）。总的来说，这些发现表明术后早期血清TMAO升高可作为严重ICH后长期不良功能结局的生物标志物，尽管观察性设计无法建立因果关系。
与这些临床观察一致，实验证据进一步支持TMAO在ICH中的病理作用。Ye等人使用胶原酶诱导的大鼠ICH模型研究了TMAO的作用。他们观察到TMAO给药（900 mg/kg/天，持续7天）与单独ICH相比显著加重了神经功能缺损（p < 0.01）。TMAO给药还显著降低了运动活性，增加了小胶质细胞活化和IL-1β表达。体外实验表明，TMAO增加了BV2小胶质细胞中ROS产生并激活了NLRP3/caspase-1炎症小体通路。此外，肠道菌群耗竭降低了TMAO水平并减弱了L-肉碱诱导的Iba-1、NLRP3、caspase-1和IL-1β激活。这些发现表明，TMAO可能通过肠道菌群依赖性激活NLRP3炎症小体促进ICH诱导的神经炎症。这些临床和实验观察增加了TMAO可能参与ICH诱导的不良功能和神经结局的病理生理学而非仅作为疾病严重程度标志物的可能性。然而，这些研究为观察性研究且样本量相对较小，可能存在残余混杂和有限的普适性。因此，需要更大规模、良好对照的临床研究来验证这种关联，并阐明TMAO是直接导致不良结局还是主要反映ICH后发生的代谢变化。
1.6 TMAO与其他神经退行性疾病的关联
TMAO在神经系统疾病中的潜在作用已扩展到主要神经退行性疾病之外。近期研究建立了肠道菌群源性代谢物与癫痫、肌萎缩侧索硬化（ALS）和其他神经精神疾病之间的关联。例如，Ouyang等人进行了一项双向孟德尔随机化研究，将肠道菌群、肠道代谢物和各种癫痫亚型联系起来。他们发现不同微生物物种与癫痫易感性之间存在关联，包括与韦荣氏菌科（Veillonellaceae）相关的儿童癫痫风险增加（优势比（OR）：1.033，p = 0.0003）。然而，他们对TMAO及其前体的分析显示与癫痫无显著因果关联。因此，需要进一步研究来评估TMAO对癫痫的影响。同样，Du等人在创伤性脑损伤（TBI）大鼠模型中评估了肠道菌群-脑轴。他们观察到血清和损伤侧脑组织中TMAO水平显著增加。然而，来自健康大鼠供体的粪菌移植（FMT）显著降低了TMAO水平（p < 0.05），血清TMAO水平约为假手术组的4倍，脑TMAO水平几乎为假手术组的14倍。FMT还增加了海马蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）并改善了抗氧化标志物（如SOD、CAT和还原型谷胱甘肽（GSH））的表达，并显著减少了ROS和MDA的产生（p < 0.05）。这些结果表明，调节肠道菌群和降低TMAO水平可能通过TMA-TMAO-MsrA信号通路促进TBI后的神经恢复。
同样，神经精神疾病的研究显示了有害效应。Baranyi等人观察到，心肌梗死（MI）后发展为创伤后应激障碍（PTSD）的人循环TMAO水平显著高于无PTSD症状者（F = 4.544，p = 0.035）。同样，Meinitzer等人调查了血清TMAO与有无碳水化合物吸收不良患者抑郁症状严重程度之间的关联，发现TMAO水平与抑郁症状严重程度之间存在显著正相关（p = 0.011，ρ = 0.160）。有趣的是，这种关联在女性（p = 0.010，ρ = 0.274）和无碳水化合物吸收不良的男性（p = 0.027，ρ = 0.315）中尤为突出，而在碳水化合物吸收不良个体中未观察到显著关联。
相比之下，关于ALS的研究表明，影响TMAO通路可能具有治疗益处。Chen等人进行了一项横断面病例对照研究，评估ALS患者中的TMAO代谢通路。他们观察到ALS患者血浆肉碱和甜菜碱水平较高，而胆碱、TMAO和丁酰甜菜碱水平低于健康对照。较高的TMAO浓度与较低的上运动神经元损伤相关，这表明TMAO代谢与疾病进展之间存在相互作用。总体而言，这些发现表明TMAO及其前体的效应在不同神经系统疾病中似乎有所不同。因此，未来仍需要研究来理解TMAO在这些神经系统疾病发展中的潜在机制和确切作用。
1.7 TMAO与肠脑互动障碍的关联
与肠脑互动相关的疾病，如肠易激综合征（IBS）和功能性消化不良，其特征是胃肠道与中枢神经系统之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，肠道菌群及其代谢产物的变化可能影响肠神经元活性、免疫信号、内脏感觉通路和上皮完整性。屏障功能障碍是IBS病理学中的一个重要因素，因为肠道通透性增加使黏膜免疫细胞和感觉神经末梢更多地暴露于腔内抗原和微生物产物。这可触发肥大细胞和其他免疫细胞的活化以及炎症介质的释放。实验研究表明，微生物群相关的屏障破坏和炎症信号可诱导内脏超敏反应，这在临床上已被确定为IBS和其他肠脑互动障碍的重要特征，同时伴有黏膜免疫受损和微生物组紊乱。TMAO可能通过其对肠上皮屏障的影响促进这一过程。既往研究表明，TMAO暴露与肠道紧密连接蛋白（包括闭锁小带-1（ZO-1）和封闭蛋白（occludin））表达降低以及炎症信号增加相关。此外，该研究表明TMAO处理与通过激活NLRP-3炎症小体通路增加促炎介质的产生相关。这些发现表明，TMAO水平升高可能影响肠道微环境并可能增加上皮通透性。然而，这些观察基于实验室模型，其对患者的相关性需要通过随机临床试验来确定。
TMAO还可能与其他涉及肠脑互动障碍的机制相互作用，如运动障碍和内脏超敏反应。肠道运动改变可影响微生物组成、营养可用性和黏膜对微生物代谢物的暴露持续时间。长期暴露于微生物代谢物和炎症介质可影响肠神经元、平滑肌和Cajal间质细胞（ICCs），从而在微生物代谢与胃肠功能之间建立双向关系。慢性黏膜炎症和屏障功能受损可能产生异常的肠脑信号。尽管将TMAO直接与IBS或其他肠脑互动障碍联系起来的证据仍然有限，但TMAO应被视为一种重要的微生物代谢物，可能随膳食摄入、微生物组成、肠道运动和宿主代谢的变化而改变。因此，未来将TMAO测量与微生物组成、肠道通透性、炎症标志物、胃肠运动和肠脑信号相结合的研究，对于确定TMAO是否直接参与肠脑互动障碍的病理生理学至关重要。
1.8 TMAO作为卒中预防和治疗的潜在靶点
基于肠道菌群失调的潜在作用（部分由TMAO介导），调节肠道菌群的治疗策略可能有助于预防和治疗卒中。在一项前瞻性研究中，中药三黄泻心汤用于急性缺血性卒中患者；发现TMAO水平低于对照组。治疗组3个月和6个月时缺血事件发生率低于对照组。将低TMAO产生与高TMAO产生的人类受试者的粪菌移植（FMT）到无菌小鼠中，显示TMAO产生和卒中严重程度是可传播性状。通过热量限制改变小鼠肠道菌群可改善缺血性卒中后的康复。热量限制饮食中双歧杆菌（Bifidobacterium）富集。使用来自年轻小鼠的微生物组进行FMT可促进老年小鼠缺血性卒中后的恢复。大鼠创伤性脑损伤（TBI）后注意到微生物群变化，导致粪便中TMA水平升高和损伤侧脑中TMAO水平增加。FMT改善了这些变化并随后缓解了TBI中的神经功能缺损。白藜芦醇通过抑制共生微生物TMA产生和胆汁酸代谢降低TMAO水平，从而减轻小鼠中TMAO诱导的动脉粥样硬化。
1.9 TMAO作为神经退行性疾病治疗的潜在靶点
降低TMAO水平的预防措施和药物治疗可提供降低神经退行性疾病风险的治疗手段。间歇性禁食等饮食干预与血浆TMAO水平降低相关。另一方面，地中海饮食富含TMAO前体，但在健康个体中不改变血浆TMAO水平。仅降低膳食水平是否足以降低血浆TMAO水平尚不清楚。
改变肠道菌群可改变血浆TMAO水平。抗生素被证明可显著抑制血浆TMAO，停药后重新出现。益生菌被证明可降低血浆TMAO水平。抑制与TMAO合成相关的某些酶是改变血浆TMAO水平的另一个靶点。抑制将TMA转化为TMAO的FMO3酶也可降低TMAO水平。TMA裂解酶是另一个可能抑制血浆TMAO水平的酶。目前正在研究几种可能降低血浆TMAO水平的药物。多项中药已在动物研究中被证明可降低TMAO水平。需要更多研究来确定这些药物在预防神经退行性疾病中的任何作用。一种胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇（DMB），通过抑制TMA产生来抑制TMAO产生。一项评估益生元和植物化学物质对肠道菌群和TMAO作用的荟萃分析显示，肠道菌群的α和β多样性发生显著改变。双歧杆菌（Bifidobacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）等益生菌可有效降低TMAO水平。在一项双盲、随机、单中心、安慰剂对照、交叉研究中，发现从葡萄渣多酚提取物中获得的Taurisol补充剂可降低血液TMAO水平。
2. 靶向TMAO的障碍
尽管越来越多的证据支持TMAO作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点，但必须解决几个局限性。首先，大多数临床研究是观察性的，难以建立血清TMAO水平与神经退行性疾病进展之间的因果关系。此外，TMAO作为渗透调节物质和化学伴侣具有重要的生理功能，其效应主要取决于浓度、疾病背景和暴露持续时间。因此，消除TMAO可能干扰其生理功能。此外，循环TMAO水平可受多种因素影响，如摄入的食物、肠道菌群组成、肝脏代谢和肾功能。这使得一致地评估TMAO水平并维持特定的治疗范围变得困难。此外，通过改变肠道菌群来降低TMAO水平的策略可能破坏其他有益的菌群群体。最后，尽管已在中枢神经系统中检测到TMAO，但大脑局部产生与从体循环转运的比例尚未完全了解。因此，尚不清楚降低循环TMAO是否能有效降低大脑中的TMAO水平。值得注意的是，未来的研究应侧重于识别TMAO在神经退行性疾病中的潜在病理机制，并研究一种能够在不可破坏肠道菌群和宿主代谢基本功能的情况下限制其有害效应的治疗药物。
3. 结论
总之，强有力的证据支持TMAO在神经血管疾病和神经退行性疾病中的作用。未来需要研究来确定TMAO在神经退行性疾病中的确切作用。还需要研究评估降低TMAO对神经退行性疾病和神经血管疾病病程的影响。此外，未来的研究应侧重于开发通过调节肠道菌群或降低TMAO水平来逆转这些效应的药物。此外，需要研究益生菌是否可以通过改变菌群组成来促进TMA产生减少或降低有缺血性卒中或神经退行性疾病风险患者以及卒中后患者的TMAO水平，以改善缺血事件后的结局。
