《International Journal of Molecular Sciences》：Propolis Flavonoids: Current Evidence in Animal Models and Future Promise for the Treatment of Ulcerative Colitis
编辑推荐：
溃疡性结肠炎是一种慢性、免疫介导的炎症性肠病，其全球发病率不断上升，并带来相当大的经济负担。传统的治疗方法，如甾体抗炎药和免疫抑制剂，常伴有不良反应和高昂的费用。在此背景下，黄酮类化合物——例如在蜂胶化学成分中鉴定出的那些——正成为极具前景的治疗替代方案。本综
溃疡性结肠炎是一种慢性、免疫介导的炎症性肠病，其全球发病率不断上升，并带来相当大的经济负担。传统的治疗方法，如甾体抗炎药和免疫抑制剂，常伴有不良反应和高昂的费用。在此背景下，黄酮类化合物——例如在蜂胶化学成分中鉴定出的那些——正成为极具前景的治疗替代方案。本综述重点阐述了不同类别的黄酮类化合物，包括黄酮（flavones）、黄酮醇（flavonols）、二氢黄酮（flavanones）、异黄酮（isoflavones）和黄烷-3-醇（flavan-3-ols），如何通过多种相互关联的机制减轻结肠炎。它们的主要作用包括：通过降低促炎细胞因子水平和调节关键信号通路来减轻炎症；发挥强效的抗氧化活性；以及通过增加紧密连接蛋白和黏蛋白的产生来改善肠道屏障完整性。本文讨论了大量研究报告，这些报告显示在体重、结肠长度和疾病活动指数等临床参数方面有显著改善。制剂方面的创新，例如使用纳米颗粒，对于提高黄酮类化合物的溶解度、稳定性和生物利用度至关重要，从而能够实现其在发炎结肠部位的靶向递送。总之，黄酮类化合物是开发溃疡性结肠炎补充或替代治疗方案的有前途的候选物。尽管需要进一步的临床证据来确定其在人类中使用的安全性和条件，但现有的临床前结果是令人鼓舞的。
1. 引言
1.1. 溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎（UC）被归类为一种炎症性肠病，是一种结肠和直肠的慢性免疫介导的炎症性疾病，特征为持续性或复发性腹痛、腹泻、黏液便和血便。其发病机制复杂，涉及遗传和环境因素以及异常免疫反应。过去二十年中，UC作为全球公共卫生问题日益突出，在英国、丹麦和挪威等国家患病率最高，同时亚洲和拉丁美洲国家的患病率也显著增加。目前尚无治愈方法，轻中度病例的一线治疗主要依赖5-氨基水杨酸（5-ASA）类药物。新兴疗法如骨髓干细胞移植、生物制剂和粪菌移植虽有效，但仍昂贵且可及性有限。鉴于对UC活性的研究稀缺，本综述聚焦于蜂胶化学成分中鉴定出的黄酮类化合物及其在临床前研究中抗UC的作用，强调其重要的治疗潜力。
1.2. 具有抗溃疡性结肠炎活性的蜂胶
蜂胶是一种天然树脂产物，化学成分复杂多变。来自巴西和韩国绿蜂胶的提取物在小鼠实验性结肠炎模型中显示出保护作用，能降低疾病严重程度和疾病活动指数（DAI），防止体重下降和结肠缩短，并减少组织病理学损伤。研究表明，巴西和中国蜂胶在大鼠结肠炎模型中通过减轻炎症和氧化应激、保护肠黏膜完整性来发挥保护作用。此外，巴西棕蜂胶和红蜂胶也分别在各自模型中展现出保护效果。2024年的研究探讨了水溶性中国蜂胶的可能信号通路，发现其通过抑制PKC-TRPV1-CGRP/SP通路发挥作用。近年来，新型蜂胶制剂如藻酸盐微胶囊包裹的巴西绿蜂胶提取物显示出更强的生物活性。总体而言，不同地理来源的蜂胶均表现出显著的抗实验性结肠炎效果，主要与减轻肠道炎症和氧化应激、保护肠黏膜屏障有关。
1.3. 蜂胶黄酮类化合物
黄酮类化合物是植物次生代谢产物，属于酚类化合物，广泛存在于植物界和蜂产品中。它们在植物中具有多种生物学功能。蜂胶含有复杂的黄酮类混合物，包括黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮和黄烷-3-醇等亚类。黄酮类化合物具有共同的母核结构，基于官能团位置进行分类。流行病学和临床证据表明，摄入黄酮类化合物有助于缓解慢性疾病，其抗氧化和抗炎特性已被广泛描述。
1.4. 黄酮类化合物的代谢
在植物中，大多数黄酮类化合物以糖苷结合物的形式存在。吸收通常发生在小肠，通过乳糖酶-根皮苷水解酶（LPH）水解为苷元后经被动扩散进入上皮细胞，或通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白1（SGLT1）和葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）主动摄取。随后在磺基转移酶（SULT）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）作用下转化为硫酸盐、葡萄糖醛酸化物和/或甲基化代谢物进入血液循环。未被吸收的部分在肠道经微生物代谢产生更小的分子。关于黄酮类化合物在人体内代谢和药代动力学的研究仍在继续。
2. 具有抗溃疡性结肠炎活性的黄酮类化合物
芹菜素（apigenin）在乙酸诱导的大鼠结肠炎模型中改善了体重和结肠长度，增加了谷胱甘肽（GSH）水平。川陈皮素（tangeretin）在TNBS诱导的小鼠模型中抑制了髓过氧化物酶（MPO）活性和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）激活，增加了紧密连接蛋白表达。黄芩苷（baicalin）在多个TNBS诱导的大鼠模型中下调了巨噬细胞数量和相关趋化因子，调节了辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）平衡，并通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和IκB激酶（IKK）/IκB/NF-κB信号通路发挥抗炎和抗凋亡作用。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的模型中，川陈皮素、金合欢素（acacetin）、芹菜素、黄芩素（baicalein）和黄芩苷均显示出改善疾病参数、降低促炎细胞因子、增强肠道屏障和调节免疫应答的效果。木犀草素（luteolin）的研究在近五年显著增加，多项研究表明其能改善DSS诱导的结肠炎，机制涉及核因子E2相关因子2（Nrf2）通路、含Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）表达、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll样受体4（TLR4）-NF-κB信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）信号通路及细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路等。这些发现表明黄酮类化合物可能通过调节氧化应激、炎症信号、炎性小体活性、免疫应答和上皮屏障完整性等多种相互关联的途径发挥保护作用。
3. 具有抗溃疡性结肠炎活性的黄酮醇类化合物
山奈酚（kaempferol）在DSS诱导的小鼠模型中通过抑制脂多糖（LPS）-TLR4-髓样分化因子88（MyD88）-NF-κB炎症通路发挥作用。杨梅素（myricetin）通过调节芳香烃受体（AhR）信号通路影响Treg/Th17平衡。杨梅苷（myricitrin）的抗炎作用与抑制Akt/PI3K依赖性磷酸化有关。高良姜素（galangin）通过抑制热休克蛋白90（HSP90）降低NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体活化。漆黄素（fisetin）通过抑制NF-κB、p38和Akt信号通路发挥抗炎作用。芦丁（rutin）通过调节MAPKs/NF-κB和PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）通路减轻结肠炎。槲皮素（quercetin）是研究最广泛的黄酮醇之一，多项研究表明其通过抑制环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路、调节巨噬细胞极化、抑制NF-κB通路等机制减轻结肠炎。然而，槲皮素的生物利用度低是一个挑战。纳米技术，如负载槲皮素的丝素蛋白纳米粒（QSFNs）和壳聚糖纳米粒（QT-NPs），已被证明能增强其抗结肠炎效果，通过降低活性氧（ROS）水平、上调抗氧化酶、调节免疫反应和修复肠道屏障。尽管如此，关于黄酮类化合物的潜在毒性及与其他药物的相互作用仍需进一步研究。
4. 具有抗溃疡性结肠炎活性的二氢黄酮类化合物
橙皮苷（hesperidin）负载的Eudragit? S100/壳聚糖纳米粒在乙酸诱导的大鼠结肠炎模型中提高了生物利用度并改善了症状。柚皮素（naringenin）在多个模型中显示出抗炎和抗氧化活性，其机制涉及激活Nrf2信号通路、抑制TLR4/NF-κB通路以及促进M2型巨噬细胞极化。柚皮苷（naringin）在DSS和三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的模型中通过上调PPAR-γ来抑制NF-κB活化，从而减轻炎症。圣草次苷（eriocitrin）在DSS诱导的小鼠模型中降低了组织病理学损伤和促炎细胞因子的分泌。乔松素（pinocembrin）通过抑制TLR4/NF-κB信号通路缓解DSS诱导的结肠炎。橙皮素（hesperetin）通过抑制氧化应激和调节Janus激酶2（JAK2）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）/细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）信号通路在TNBS诱导的大鼠模型中发挥保护作用。这些研究表明二氢黄酮类化合物通过多靶点机制在实验性结肠炎中展现出治疗潜力。
