《International Journal of Molecular Sciences》：Sphingolipid Dysregulation in Type 2 Diabetes and Its Microvascular Complications
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鞘脂是细胞膜的结构组分，也是调控细胞代谢和细胞间通讯的生物活性介质。除其在胰岛素敏感性和葡萄糖/脂质稳态中的经典作用外，神经酰胺、1-磷酸鞘氨醇（S1P）、鞘磷脂和糖鞘脂通过脂筏、细胞外囊泡、细胞器接触位点和循环载体协同介导胰腺、肝脏、脂肪组织、
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鞘脂是细胞膜的结构组分，也是调控细胞代谢和细胞间通讯的生物活性介质。除其在胰岛素敏感性和葡萄糖/脂质稳态中的经典作用外，神经酰胺、1-磷酸鞘氨醇（S1P）、鞘磷脂和糖鞘脂通过脂筏、细胞外囊泡、细胞器接触位点和循环载体协同介导胰腺、肝脏、脂肪组织、血管内皮和肾脏之间的信号传导。本综述总结了关于膳食来源及内源性鞘脂如何促成2型糖尿病（T2DM）及其微血管并发症的相关文献。临床前研究（主要基于培养细胞和啮齿动物模型）表明，过量摄入富含饱和脂肪酸和工业反式脂肪的营养过剩状态可促进神经酰胺蓄积，进而损害AKT/AMPK信号通路，增强肝脏糖异生并导致β细胞功能障碍；而S1P则发挥保护性代谢和血管效应。这些机制在人体中是否同样占据主导地位仍有待证实。由不同神经酰胺合酶（CerS1–6）生成的链长特异性神经酰胺在实验模型中决定细胞器及细胞间应答。在人类观察性研究中，神经酰胺/S1P比值及特定鞘脂种类与代谢风险相关，但其诊断和风险分层价值需经临床验证。本综述进一步讨论了恢复鞘脂平衡的营养模式、抗糖尿病及降脂药物，以及新兴的纳米医学或外泌体策略。靶向区室特异性和链长特异性的鞘脂信号通路，可能为T2DM及其并发症提供更精准的治疗机会。
论文主体内容总结
1. 引言
2型糖尿病（T2DM）及其微血管并发症正以前所未有的速度增长。国际糖尿病联盟2025年数据显示，20–79岁糖尿病患者已达5.89亿，每年约340万人死于糖尿病相关原因；预计到2050年，全球成人糖尿病患者将增至8.53亿。T2DM以胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常为主要特征，血糖控制不佳可导致糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）、心血管疾病（CVD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等严重并发症。全球58.4%的接受治疗患者血糖控制仍不理想，亟需新型治疗策略。鞘脂（包括神经酰胺、鞘磷脂、鞘氨醇、1-磷酸鞘氨醇（S1P）和神经节苷脂）占细胞总脂质组的约2–15%，是细胞膜脂筏的组分，调节胰岛素敏感性、糖脂代谢和细胞器稳态。鞘脂代谢失衡在T2DM发生发展中起关键作用，但临床上对此认识不足。“鞘脂恒稳器”理论认为，促凋亡的神经酰胺与促生存的S1P之间的动态平衡决定细胞命运和代谢状态。本文提出，链长和区室特异性的鞘脂信号而非鞘脂总丰度决定T2DM的代谢结局。
3. 鞘脂生物合成及相关糖脂毒性
神经酰胺是鞘脂代谢的核心枢纽，分支为三条主要通路：从头合成途径以丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）复合物为起点，缩合棕榈酰-CoA和L-丝氨酸生成3-酮基二氢鞘氨醇，经3-酮基二氢鞘氨醇还原酶（KDSR）转化为二氢鞘氨醇（DHS），由六种神经酰胺合酶（CerS1–6）酰化生成二氢神经酰胺（dhCer），最后经鞘脂Δ4-脱饱和酶（DEGS1/2）脱饱和形成神经酰胺。第二条通路为鞘磷脂酶（SMase）途径，将鞘磷脂（SM）降解回神经酰胺。第三条为补救途径，回收鞘氨醇再合成神经酰胺。神经酰胺还可被神经酰胺酶（CDase）去酰化释放鞘氨醇（SPH）和游离脂肪酸（FFAs），后者经鞘氨醇激酶1/2（SPHK1/2）磷酸化生成S1P；也可被UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）糖基化形成葡萄糖神经酰胺（GlcCer），或经鞘磷脂合酶（SMS）加磷酸胆碱头基生成SM。糖脂毒性是高血糖和高脂血症对多种细胞类型的有害效应，触发氧化应激、线粒体损伤、内质网（ER）应激和炎症。棕榈酸促进神经酰胺和鞘氨醇的细胞内蓄积，激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A，抑制胰岛素刺激的AKT/PKB和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化，从而削弱糖原合成和胰岛素信号。神经酰胺还通过CRTC2在Ser171位点的去磷酸化促进胰高血糖素刺激的肝脏糖异生，驱动CRTC2核转位、激活CREB，诱导葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）等糖异生基因。肝脏特异性Sptlc2转基因小鼠表现为空腹血糖升高及胰岛素受体β（IRβ）磷酸化受抑。DEGS1敲除小鼠显著改善葡萄糖耐量，提示神经酰胺（而非缺乏4,5-反式双键的dhCer）是抑制AKT信号和损害葡萄糖利用所必需的。ASM注射可升高肝脏神经酰胺水平并加重胰岛素抵抗；降低ASM则可增加血管内皮细胞葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达，改善胰岛素信号。β细胞中炎症应激经nSMase2产生富含神经酰胺的细胞外囊泡（EVs），以旁分泌方式抑制健康β细胞的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）峰值。CDase过表达可解除神经酰胺和长链饱和FFAs对AKT/PKB激活、葡萄糖摄取和合成代谢的抑制。
4. 膳食来源鞘脂及全身效应
鞘脂既来源于内源性从头合成，也来源于膳食摄入。SM是最丰富的膳食鞘脂，主要存在于动物源性食物（如牛奶、鸡蛋、肉类）和大豆等植物来源中，水果和蔬菜含量较低。水产品富含多种鞘脂。膳食鞘脂含量受热量摄入和烹饪方法调节。日本膳食研究显示，低热量饮食（1600–1700 kcal/天）提供128 mg脑苷脂和45 mg鞘磷脂，而高热量饮食（3000 kcal/天）从谷物、蔬菜、豆类和水果中提供292 mg脑苷脂和81 mg鞘磷脂。摄入后，膳食鞘脂被肠道碱性鞘磷脂酶（alk-SMase）和CDase水解为可吸收的神经酰胺和鞘氨醇碱基。适当剂量的膳食鞘脂补充有助于改善血脂异常和NAFLD，主要通过减少肠道对胆固醇、甘油三酯和FFAs的吸收，并通过限制脂多糖（LPS）转位来支持肠-肝轴。膳食脂肪酸组成深刻影响循环鞘脂谱：高饱和脂肪摄入与含16:1:O?骨架的鞘脂（包括神经酰胺、单己糖神经酰胺、二己糖神经酰胺、SM和鞘氨醇碱基磷酸盐（SPBP））血浆水平升高正相关；高多不饱和脂肪摄入则降低长链神经酰胺和长链己糖神经酰胺浓度。蛋白质摄入与大多数鞘脂亚类呈负相关。棕榈酸是西式饮食中最丰富的饱和脂肪酸，作为从头合成神经酰胺的直接前体，过量棕榈酸促进胰岛素抵抗（IR）和T2DM发展。工业反式脂肪酸（TFAs）因其直链结构，在SPT（尤其是SPTLC3亚基）催化下比顺式脂肪酸高效数倍地掺入鞘脂生物合成途径，产生结构异常的SM种类，被包装入VLDL分泌至循环，构成独立于胆固醇代谢的致动脉粥样硬化通路。富含乳源性脂肪球膜（MFGMs）和EVs的膳食以独特的超长奇数链神经酰胺和SM为特征，可降低心脏代谢风险相关脂质生物标志物。植物鞘氨醇（PS）补充可分别降低血浆胆固醇和甘油三酯水平57%和58%，可能通过FFA-PS离子复合物抑制FFA肠道吸收，以及通过改变混合微团中胆固醇溶解性等物理化学机制减少胆固醇吸收。
5. 鞘脂N-酰基链和鞘氨醇碱基特异性在T2DM及其并发症中的作用
鞘脂结构多样性由鞘氨醇碱基（如d16:1、d18:1、d18:0或t18:0）和N-酰基链（如C16:0、C18:0或C24:0）两个独立结构维度决定。临床研究发现，血清C20–C24 N-酰基神经酰胺与体重、脂肪量、BMI、空腹血糖、血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等多项代谢风险标志物正相关。C16:0、C18:0、C20:0和C22:0 N-酰基链神经酰胺与高血糖风险增加正相关，主要归因于肝脏从头合成。CerS1主要产生C18:0 N-酰基神经酰胺；CerS2主要产生超长链C20:0–C26:0 N-酰基神经酰胺；CerS3产生≥C26:0超长链N-酰基神经酰胺；CerS4主要产生C18:0至C20:0；CerS5和CerS6主要产生C14:0和C16:0 N-酰基神经酰胺。心肌细胞特异性Cers2过表达触发线粒体功能障碍、氧化应激和心肌细胞凋亡。白色脂肪组织中CerS2磷酸化促进C20–C24 N-酰基神经酰胺合成，抑制GDF15表达，驱动过度摄食和代谢功能障碍。β细胞特异性Cers2敲除选择性减少胰岛素合成和分泌，导致葡萄糖不耐受，C20–C24神经酰胺可能通过干扰ER-高尔基体转运蛋白相互作用，抑制PCSK1介导的前胰岛素加工和成熟。在培养足细胞和小鼠模型中，CerS6来源的Cer(d18:1/16:0)在糖尿病肾病中主要于足细胞升高，与估算肾小球滤过率（eGFR）负相关，与血清肌酐和蛋白尿正相关。Cer(d18:1/16:0)可直接结合线粒体通道蛋白VDAC1的Glu59残基，触发线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质并激活cGAS-STING通路，促进肾脏炎症损伤。在1型糖尿病小鼠模型中，皮肤中D-丝氨酸蓄积和L-丝氨酸耗竭抑制SPT活性和神经酰胺输出，ASM激活升高促炎脂质介质神经酰胺-1-磷酸（C1P），下调Cers3表达和长链神经酰胺合成，同时上调Cers5和Cers6表达产生短链神经酰胺，损害角质层板层结构完整性，可能与糖尿病溃疡病理生理相关。C16:0 N-酰基与C24:0 N-酰基神经酰胺摩尔比升高与心脏代谢疾病相关。
6. 鞘脂失调在CVD和微血管并发症中的作用
鞘脂在心脏、血管、视网膜和肾脏中发挥广泛病理效应。心脏中，线粒体外膜富集的神经酰胺增加细胞色素c通透性并诱导线粒体凋亡通路。非典型d16-鞘脂可直接结合线粒体复合物I（CI）。心肌细胞特异性SPTLC3敲除降低线粒体完整性和CI活性，减少氧化应激并改善缺血后生存，保护心脏功能。血管方面，一氧化氮（NO）调节鞘脂介导的细胞行为。血管内皮细胞中，神经酰胺激活PP2A并抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，导致内皮功能障碍和高血压。神经酰胺类似物通过激活NADPH氧化酶和破坏线粒体电子传递链刺激ROS产生。超氧化物清除剂不能减弱神经酰胺介导的eNOS抑制，提示存在ROS非依赖的调控机制。TNF-α等炎症细胞因子通过激活ASM和促进从头神经酰胺合成加重血管损伤。血流诱导的急性神经酰胺生成可能是有益的，可转化为S1P支持内皮NO合成。急性应激下内源性儿茶酚胺抑制神经酰胺合成以解除其对脂肪分解的抑制；但慢性脂质过载和β-肾上腺素能脱敏消除这一保护机制，导致毒性神经酰胺蓄积、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。视网膜方面，增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体中C16:0 N-酰基神经酰胺与超长链≥C26 N-酰基神经酰胺的比值升高。碱性神经酰胺酶2（ACER2）降低神经酰胺含量，其过表达减轻内皮屏障破坏，而ACER2沉默加重视网膜血管损伤。肾脏方面，过量膳食或循环棕榈酸经肾小球异常滤过，通过顶端脂肪酸转运蛋白2（FATP2）内化，同时存在基底外侧摄取。过载超过脂滴缓冲能力后，棕榈酸流向ER合成C16:0神经酰胺，新生成的神经酰胺整合入ER膜并诱导凝胶样相变，降低膜流动性，激活PERK和IRE1，导致ER碎片化、细胞损伤和肾功能进行性恶化。
7. 鞘脂作为疾病风险和患者分层的候选生物标志物
多项人类观察性研究将循环鞘脂与代谢疾病风险相关联。MIDUS队列横断面分析显示，C18:0和C22:0 N-酰基链神经酰胺与T2DM患病率正相关，而三种乳糖神经酰胺（LacCer(d18:1/14:0)、LacCer(d18:1/16:0)和LacCer(d18:1/24:1)）与胰岛素抵抗和T2DM患病率负相关。西班牙PREDIMED队列纵向数据进一步证实，降低的LacCer/神经酰胺比值与较高的T2DM发病率相关。EPIC-Potsdam前瞻性研究巢式病例-队列分析显示，C18:0和C22:0 N-酰基神经酰胺以及dhCer C20:0和C22:2与T2DM风险正相关，而dhCer C26:1呈负相关。C16:0 N-酰基神经酰胺和dhCer C20:0、C22:2与CVD发病率升高相关。神经酰胺和dhCer稳态破坏与过量红肉摄入密切相关，并部分介导了咖啡摄入与较低T2DM风险之间的保护性关联。Cer(d18:1/24:1)可区分代谢健康与代谢不健康肥胖。T2DM患者肝脏脂肪含量与Cer(d18:1/18:0)、Cer(d18:1/22:0)和Cer(d18:1/24:0)特异性神经酰胺正相关。CERS2基因变异rs267738与T2DM风险相关，携带该变异的小鼠因胰腺β细胞功能障碍而出现葡萄糖不耐受和胰岛素分泌受损。SPTLC3变异rs680379与较低的SPTLC3表达相关，携带GG基因型的个体T2DM风险显著低于A等位基因携带者，该多态性与循环Cer(d18:1/22:0)和Cer(d18:1/24:0)水平显著相关。FINRISK 2002和WECAC研究一致表明，Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)比值与T2DM发病相关，且在体重减轻5%或以上后该比值下降。C16:0与C24:0 N-酰基神经酰胺比值升高与冠状动脉微血管阻力正相关。鞘脂恒稳器已被提议作为糖尿病及其微血管并发症的潜在生物标志物，但其临床实用性仍需验证。
8. 鞘脂代谢的药理学调节
临床抗糖尿病药物部分通过调节鞘脂稳态发挥代谢保护作用。胰岛素增敏剂罗格列酮显著增加血浆S1P水平并改善全身葡萄糖稳态。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）重塑整体脂质谱，包括溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、SM、甘油三酯（TG）和神经酰胺。SGLT2i治疗的糖尿病患者血清Cer(d18:0/16:0)、Cer(d18:0/22:0)和Cer(d18:0/24:1)水平显著降低。他汀类药物（辛伐他汀、瑞舒伐他汀）较依折麦布或安慰剂降低血浆神经酰胺浓度20–30%；PCSK9抑制剂治疗2–12个月使循环神经酰胺水平降低约30%。生活方式干预对鞘脂代谢有深远影响：高强度间歇训练（HIIT）后T2DM患者ASM显著上调，选择性增加特定神经酰胺种类（C16:0、C20:0、C22:0、C24:0、C24:1 N-酰基神经酰胺），主要促进运动诱导的线粒体质量控制而非脂毒性。新兴治疗策略方面，通过LNP配制的siRNA对肝脏特异性Sptlc2进行沉默，可通过抑制CD36依赖性脂肪酸摄取和SREBP-1c介导的从头脂肪生成来降低肝脏神经酰胺水平和肝脏脂肪变性。诱导性Degs1敲除保护小鼠免受葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。Myriocin（0.3 mg/kg/天）作为丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）抑制剂，在Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty大鼠中适度抑制体重、空腹血糖、FFAs和循环胰岛素水平的升高，减轻白蛋白尿并降低肾皮质内神经酰胺浓度。脂联素受体激动剂AdipoRon通过上调AdipoR1和AdipoR2，经p-AMPK/FOXO1诱导的AKT磷酸化通路（源于PP2A抑制），增强CDase功能，从而降低心脏神经酰胺水平并增加心肌细胞S1P产生。脂肪细胞特异性IL-11Rα敲除小鼠通过上调鞘氨醇激酶1（Sphk1）表达和S1P产生，重塑米色脂肪细胞中从ER到线粒体的细胞内钙循环，提高全身能量消耗并改善糖脂代谢。T2DM血小板表现出聚集能力降低、S1P反应性受损和S1PR2表达下调；外源性S1P通过RhoA激活诱导浓度依赖性细胞内钙升高和血小板聚集。富血小板血浆（PRP）来源的外泌体（PRP-Exos）富含S1P，通过激活S1PR1/AKT/FN1信号通路协调糖尿病伤口愈合中的血管生成。多种天然生物活性化合物也通过鞘脂调节发挥代谢保护作用：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）与热量限制协同调节肠道菌群多样性、降低血浆鞘脂水平并减轻胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和肥胖；菊花叶提取物和木犀草素补充下调高脂饮食小鼠鞘脂合成基因（Cers4、Cers6、Sgms1、Sgms2）表达；中药人参健（RSJ）降低HIF-1α和SPTLC2表达及肝脏神经酰胺蓄积。成纤维细胞生长因子21（FGF21）以脂联素非依赖方式重塑多种神经酰胺和S1P谱以改善代谢功能障碍。高脂饮食小鼠骨骼肌中Cers1表达显著上调，导致C18:0 N-酰基神经酰胺蓄积，该CERS1来源的C18:0 N-酰基神经酰胺池通过抑制肌因子FGF21分泌驱动肥胖相关胰岛素抵抗；骨骼肌特异性Cers1敲除小鼠的肌肉和循环FGF21水平升高，有效改善全身葡萄糖耐量。成纤维细胞生长因子13（FGF13）是神经酰胺依赖的能量和葡萄糖稳态靶点。成纤维细胞生长因子19（FGF19）由法尼醇X受体（FXR）调节，高胆固醇血症患者血清FGF19水平显著升高。SMPD3作为FXR靶基因，与循环神经酰胺和肠道胆固醇正相关。使用拮抗剂甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）药理学抑制FXR、肠道特异性FXR基因消融或使用GW4869药理学抑制SMPD3，均可通过降低循环神经酰胺水平有效减轻动脉粥样硬化。
9. 讨论
鞘脂在T2DM及其CVD和微血管并发症中至关重要。鞘脂恒稳器主要由神经酰胺与S1P之间的平衡决定。神经酰胺蓄积抑制AKT信号并促进肝脏糖异生，与糖脂毒性正相关；S1P通过AKT和AMPK信号通路增强胰岛素敏感性。神经酰胺蓄积驱动促死亡自噬，而S1P促进保护性自噬，通过不同下游信号通路实现相反功能输出。然而，鞘脂及其相关代谢酶具有双刃剑效应：急性神经酰胺蓄积促进其转化为S1P，激活eNOS产生NO引起血管舒张；慢性神经酰胺蓄积则诱导血管功能障碍和血管收缩。血浆S1P升高与高血压和心血管事件风险增加正相关，S1P/S1PR2可能通过抑制PI3K/AKT信号通路介导内皮功能障碍。糖尿病肾病中肾小管上皮细胞线粒体氧化应激促进S1P沉积和SPHK1活性升高，异常S1P蓄积与cPLA2表达上调和异位脂滴形成密切相关。ASM通过催化鞘磷脂水解为神经酰胺在鞘脂恒稳器调节中发挥关键作用。ASM缺乏在大量溶酶体脂质蓄积前将恒稳器偏向S1P蓄积从而抑制凋亡；但在持续LPS诱导的炎症损伤下，鞘脂重编程失控导致意外的促炎反应。巨噬细胞中Asm消融仅部分挽救细胞凋亡，因为从头神经酰胺合成可补偿并仍执行凋亡性细胞死亡。鞘脂恒稳器失调不仅限于神经酰胺/S1P比值，而是涉及整个代谢网络。神经酰胺可插入质膜脂筏、线粒体外膜和ER磷脂双分子层，促进炎症级联、氧化应激和凋亡信号。脂筏结构域是胰岛素信号复合物组装的平台，T2DM中脂质过载和异常鞘磷脂代谢破坏脂筏膜环境，导致胰岛素受体与其底物和下游激酶物理解偶联。鞘脂种类在N-酰基链长度、饱和度和双键位置方面存在差异。CerS1-6家族主要决定链长，但这些酶如何平衡、其表达如何随组织变化、在糖尿病中是否协同或竞争仍为开放问题。膳食调节对鞘脂稳态有深远影响。HDL相关的载脂蛋白M结合的S1P发挥抗炎和血管保护作用，表明载体背景可决定鞘脂功能。外泌体富含神经酰胺、S1P和鞘氨醇磷酸胆碱，可能将这些脂质递送至受体细胞调节代谢信号，但其分选、释放和靶细胞感知机制仍不清楚。鞘脂还参与表观遗传调控，可能促成代谢记忆或代谢性状的代际传递。
10. 结论
鞘脂日益被认为是T2DM的重要介质。传统抗糖尿病和降脂药物可影响人体鞘脂代谢。阻断SPT/DEGS1或激活神经酰胺酶等较新策略主要在临床前模型中显示早期前景，患者中的临床证据仍有限。将这些发现转化为临床实践需要以下进展：第一，需要标准化分析平台和大规模前瞻性队列支持，以确定糖尿病与非糖尿病患者之间循环及靶组织神经酰胺/S1P和其他鞘脂水平的差异及其与糖尿病并发症的相关性，并探索不同酰基链长度神经酰胺是否与特定疾病特征相关。第二，针对SPT/DEGS1的纳米脂质体递送siRNA、神经酰胺酶激活剂和CerS链长选择性调节剂必须在严格控制的人体试验中测试并延长安全性随访。第三，除药物治疗外，整合生活方式干预至关重要，膳食咨询、结构化运动和循证药物治疗可能产生叠加甚至协同效益。最后，需要持续的跨学科合作和持久的转化投入，将这些进展转化为T2DM患者的切实获益。
