基于CORAL软件与相关性强度指数（CII）的化学物质非效应水平（NEL）QSAR预测模型研究

《Environments》：QSAR Models for Non-Effective Levels of Chemical Substances Using the CORAL Software

　　

提出了一种新的预测模型，用于在七种不同的训练集与验证集划分方案下确定化学物质的非效应水平（NEL）。该模型利用从SMILES（简化分子输入线性录入系统）字符串计算得到的最优分子描述符，并通过蒙特卡洛方法优化相关权重。为提高预测精度，研究人员采用拉斯维加斯算法结合相关性强度指数（CII）作为新的预测准则来实现这一随机优化过程。对比分析表明，引入CII显著提升了模型性能：验证集的决定系数（R2）平均值从0.57 ± 0.07（不含CII）提升至0.69 ± 0.07（含CII），凸显了该方法的优势，校准集也出现了类似的改进。这表明所采用的方法论是有效的，能够开发出更具普适性的模型。

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一、研究背景与问题提出

化学物质可引发多种不良健康效应，其表现因暴露时长和生物靶点不同而差异显著，涵盖从数小时至数天内显现的急性毒性，以及心脏毒性、肾毒性、神经毒性和肺毒性等器官特异性损伤。为保障安全，确定能够预防不良后果的暴露阈值至关重要。美国食品药品监督管理局（FDA）的研究人员引入了非效应水平（NEL）概念，将其定义为化学物质、药物或污染物对生物体、人类健康或生态系统不产生可察觉不良影响的最大阈值。NEL框架是在传统毒理学关注阈值（TTC）方法基础上发展而来的重大演进，其依托规模大得多的数据库、纳入了对潜在毒理学终点更为细致的解释，并提供更细粒度的分类体系。

然而，定量表征NEL面临独特挑战：需要评估多种暴露途径（经口、经皮和吸入）、考虑不同的暴露频率和持续时间、以及应对暴露人群（工人、消费者、儿童和孕妇）的人口统计学异质性。此外，NEL对理化环境高度敏感，微小环境变化即可显著改变其数值，这使得NEL本质上适合被视为具有较大值域范围的随机变量。这种固有的随机性降低了过度刚性、自校正方法的预测潜力，转而需要适用于更广泛化学基团（通常包含众多同系物）的方法论。因此，随机过程成为复杂自洽模型所生成的严格确定性预测的高度吸引力替代方案。

二、研究内容与核心结论

研究人员利用CORAL软件构建了NEL的定量构效关系（QSAR）预测模型。与大多数需要计算分子描述符的QSAR模型不同，CORAL方法较为简洁，直接使用SMILES字符串作为分子结构的表征形式。研究数据来源于美国FDA收集整理的1751种物质，数值跨越11个数量级，涵盖多种不良效应。数据集被随机划分为四个子集：主动训练集（约25%）、被动训练集（约25%）、校准集（约25%）和验证集（约25%）。

研究得出以下核心结论：引入相关性强度指数（CII）作为新的预测准则后，模型性能显著提升，验证集的决定系数（R²）平均值从0.573 ± 0.147（不含CII）提升至0.687 ± 0.075（含CII），校准集也呈现类似改进。该模型在验证集上的R²范围为0.57至0.79，表明模型对未见化学结构具有良好的预测能力。与已有研究相比，尽管本研究考虑的有机物质数量多出一个数量级，验证集的决定系数仍与其他模型相当，且因训练物质数量更多而预期具有更广泛的适用性。

三、关键技术方法

研究人员采用了几项核心技术方法。其一，基于SMILES字符串计算最优分子描述符，描述符整合了孤立SMILES原子（S_k）及其相邻连接对（SS_k）的相关权重，权重通过蒙特卡洛方法优化。其二，引入拉斯维加斯算法，该算法在每次蒙特卡洛优化运行中选择在校准集上取得最优统计性能的划分方案，其核心思想是假设在校准数据上表现良好的划分将在验证集上展现出相当的预测稳健性。其三，采用相关性强度指数（CII）作为新的预测准则，CII通过逐一移除每个物质后计算决定系数的变化来量化相关性强度，以识别对相关性构成“反对”的物质。其四，通过统计缺陷（D_j）量化SMILES属性在三个训练子集中的频率差异，建立模型的适用域（AD），将统计缺陷超过平均值两倍的物质视为离群点予以剔除。数据来源为美国FDA收集整理的1751种物质，涵盖来自欧洲食品安全局（EFSA）、美国环境保护署（US EPA）、欧洲化学品管理局（ECHA）等多个来源的数据。

四、研究结果

4.1 统计结果

研究人员对比了使用两种目标函数TF₀和TF₁的蒙特卡洛优化模型。结果表明，目标函数TF₁在所有统计参数上均优于TF₀。验证集上R²的范围，TF₀为0.47–0.69，而TF₁为0.57–0.79，验证了CII的引入显著提升了模型的预测潜力。

4.2 适用域（AD）结果

研究人员基于统计缺陷识别离群物质，这些物质含有在训练集中罕见的分子片段，其预测结果不确定性更高。将统计缺陷超过平均值两倍的化合物从验证集中剔除后，模型在验证集上的决定系数得到改善，表明适用域筛选有效提升了模型的预测质量。

4.3 机理解释结果

通过对多次蒙特卡洛优化运行中分子特征的相关权重数值进行分析，研究人员将SMILES属性分为三类：NEL增加的促进因子、NEL减少的促进因子以及作用不确定的因子。研究发现，促进NEL增加的SMILES属性包括sp³碳（'C'）、支链结构（括号）、氧碳对（'O…C'）、硫（'S'）以及硫碳对（'S…C'）；促进NEL减少的属性包括多个环的存在（数字）、氮（'N…'）和双键（'='）。

五、讨论与结论

讨论部分指出，传统的TTC方法虽广泛应用于食品和化妆品法规，但其源于数十年前的研究，实验值已显过时，而美国FDA开发的扩展决策树（EDT）方法基于更大量和更稳健的数据库。CII与传统决定系数R²存在根本语义差异：R²衡量数据一致性，而CII主要从模型构建角度捕捉数据多样性，这是CII表现更优的原因。CORAL模型的建模过程不同于经典QSAR方法，其采用顺序方案逐步优化模型参数，校准集结果指示最终模型，而主动和被动训练集的统计值仅用于模型开发和特征选择。该过程能够区分“好”和“坏”化合物：“好”结构是更常被纳入校准集和验证集的化合物，表明其具有高可预测性和稳定性；“坏”化合物则更常出现在主动和被动训练集中。研究人员强调，单个或少量原子的组合不足以预测整个分子的效应，但多特征组合可提供关于结构-活性关系的认知。

研究结论指出，CORAL方法在建模NEL这一本质上具有研究依赖性和潜在随机性的终点时展现出显著优势。该方法完全符合传统QSPR/QSAR要求：提供模型质量度量（验证集决定系数）、明确的适用域和机理解释。该方法的机制新颖性在于其优化范式：不仅将SMILES字符串提取的分子特征作为可调变量，还同时优化化合物列表在训练集、校准集和验证集子集中的配置，在结构描述符和数据分布之间取得平衡，从而为NEL这类复杂且依赖研究的生物终点提供稳健、可复现的QSAR模型。该模型可用于未经过实验研究的物质的NEL值快速定性评估，适用于采用TTC的法规框架，涵盖食品、化妆品、农药、工业化学品和杀生物剂等多个领域，也可用于环境污染物优先排序等其他目的。