《Journal of Inflammation Research》：Question-Driven Selection of Psoriasis Animal Models: A Structured Narrative Review of 48 Model Records
动物模型将银屑病（psoriasis）机制与临床前测试相连接，但没有任何模型能够对所有问题均提供信息。本结构化叙述性综述利用PubMed，并辅以参考文献列表筛查和人工核对，识别出29项原始研究，贡献48个模型记录。一名综述者实施筛选和提取，并由第二名综述者进行定向验证。在所纳入记录中，咪喹莫特（imiquimod, IMQ）诱导模型和白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）诱导模型主要处理急性炎症通路，基因工程模型和复合模型用于测试既定扰动，人源化模型用于考察人类免疫反应，复发模型用于考察缓解后再激活。复合设计为最大类别（22/48，45.8%），而组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）在6/48（12.5%）记录中进行了实验评估。研究人员将模型构建、疾病阶段适用性和机制-证据模式整合为一个概念性问题驱动框架，将预设目标与候选初始模型、互补验证和解释边界联系起来。该框架是一种产生假设的规划辅助工具，尚未经过独立验证。聚焦性问题可能通过单一模型解决，而复杂机制性或转化性问题则需要互补模型并与人类数据进行比较。
关键词：银屑病（psoriasis）；银屑病样皮炎（psoriasiform dermatitis）；动物模型（animal model）；咪喹莫特（imiquimod）；IL-23/IL-17轴（interleukin-23/interleukin-17 axis）；组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）；临床前模型选择（preclinical model selection）。
From “More Like” to “More Usable”—the Methodological Dilemma of Psoriasis Models
银屑病（psoriasis）是慢性炎症性皮肤病，皮损消退后同一部位可多年后复发，提示缓解不等于局部免疫状态完全恢复。除炎症外，关键问题是残余疾病“火花”的维持，需动物模型在适当设置中捕捉疾病维持、组织记忆和复发。现有证据提示组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）、角质形成细胞表观遗传改变和髓系细胞训练免疫参与局部炎症记忆。IL-23/IL-17轴是连接致病性T细胞反应与角质形成细胞活化的中心通路；IL-23维持致病性Th17反应，IL-17和IL-22促进角质形成细胞异常增殖、分化改变和炎症介质释放。该轴解释起始与放大，但不完全解释残余局部免疫和缓解后复发。动物模型广泛用于机制、靶点验证和治疗评价，模型选择取决于转化目标。IMQ（imiquimod）和IL-23诱导模型适用于急性炎症和通路研究，基因工程与复合模型用于定义遗传或细胞特异扰动，人源化模型评价人免疫反应，复发模型更直接针对TRM和疾病记忆。模型价值取决于与研究目标的匹配，选择仍受非标准化诱导参数、异质结局、表型维持报告不足和机制解释边界不清限制。
Methods
Study Design
本综述为结构化叙述性综述，分析单元为动物模型记录而非单篇论文；单篇论文若报告不同动物背景、建模策略、诱导方案、疾病阶段或复发/再刺激程序，可贡献多个模型记录。
Literature Search and Eligibility Criteria
检索在PubMed进行，采用预设策略，纳入原始体内银屑病或银屑病样皮炎动物模型研究。候选记录经标题摘要筛选和全文评估，最终纳入29项原始研究、48个模型记录。非动物和离体平台不在模型级提取预设范围内，仅作为互补系统和3Rs框架讨论。
Data Extraction and Model Classification
提取信息包括动物品系、建模策略、诱导刺激、给药途径、剂量、诱导时长、表型持续、组织病理、PASI或PASI样评分、免疫细胞分析或机制终点。排除综述、社论、评论、会议摘要、人类临床、仅体外、非银屑病模型及构建信息不可提取者。常规疗效研究若使用标准IMQ或IL-23模型且无额外模型构建、比较、疾病阶段或机制选择信息，则被排除。
Mechanism Annotation, Statistical Analysis and Model-Selection Framework
模型分为IMQ诱导、IL-23诱导、基因工程、人源化、复合和复发模型。复合模型为遗传、细胞特异或免疫修饰背景结合外部炎症挑战；复发模型采用刺激-恢复-再刺激设计。机制注释分为炎症和信号通路、免疫细胞变量及组织反应变量。每个模型-机制对赋为实验阳性/支持（E+）、实验混合（EM）、实验阴性/无效（E0）、仅构建暗示（C）、未评估/未报告（NR）或不清楚/不可提取（U）。连续变量用中位数、四分位距和范围，分类变量用n/N和百分比。框架整合模型构建策略、疾病阶段适合性、免疫细胞来源、表型持续时间、转化相关性和解释边界，作为概念性规划辅助而非验证性决策规则。
Overview of Psoriasis Animal-Model Systems
Modelling Approaches for Psoriasis Animal Models
48个记录中复合模型最多（22/48，45.8%），常为基因工程背景联合IMQ或IL-23诱导。BALB/c和C57BL/6小鼠最常用，遗传背景、Th1/Th2偏倚和细胞因子表达差异可能影响IL-17轴活化及表型严重度和持续时间。
IMQ-Induced Models
IMQ模型通常以5% IMQ乳膏涂于BALB/c或C57BL/6小鼠背部或耳部5–7天，部分超过20天，诱导红斑、鳞屑、表皮增厚、中性粒细胞、γδ T细胞浸润及炎症介质上调。
IL-23-Induced Models
IL-23模型常通过小鼠耳部反复皮内注射IL-23建立，注射方案、剂量和疗程差异较大，表现耳肿胀、表皮增生和银屑病相关炎症基因表达。
Genetically Engineered Models
基因工程模型在BALB/c或C57BL/6背景上靶向缺失、过表达或修饰通路，如K14-VEGF和KC-Tie2，可自发或诱导银屑病样表型；表型持续性应经验确定而非由构建策略推断。
Humanized Models
人源化模型包括将健康或银屑病人全层皮肤移植至免疫缺陷小鼠如SCID或NSG，再注射活化自体或异体外周血单个核细胞；人免疫系统（human immune system, HIS）小鼠移植人CD34
+造血干细胞以重建人免疫系统，结合人皮肤移植可模拟人免疫细胞募集和炎症反应。
Composite Models
复合模型常基于K14-VEGF、KC-Tie2或Il36rn
?/?等易感株，再叠加5% IMQ或皮内IL-23。
Relapse Models
复发模型常用BALB/c小鼠或Wistar大鼠，以IMQ刺激-恢复-再刺激构建，初始5% IMQ 5–8天，撤药恢复后二次低剂量或重复IMQ 5–22天。可比较的诱导时长中，IMQ为5–22天（中位7天），IL-23为4–8天（中位5天）。
Distribution and Purposes of the Included Model Records
48个记录分为复合（22/48，45.8%）、IMQ诱导（7/48，14.6%）、IL-23诱导（6/48，12.5%）、复发（6/48，12.5%）、人源化（5/48，10.4%）和基因工程（2/48，4.2%）模型。这些类别应视为问题特异工具，而非生物保真度层级。
Mechanism Evidence as a Guide to Model Selection
IMQ-Induced Models
IMQ模型直接进入炎症起始研究。7个记录中角质形成细胞反应均经实验评估，IL-23/IL-17轴、TNF-α和NF-κB各4个；TLR7 1个实验评估、6个构建暗示。
IL-23-Induced Models
6个记录中IL-23/IL-17轴4个实验评估（3支持、1混合），2个构建暗示；角质形成细胞反应4个。适合IL-23驱动炎症及针对该轴干预的表皮反应问题。
Genetically Engineered Models
2个记录为K14-VEGF和KC-Tie2背景，均实验评估角质形成细胞反应和VEGF相关血管生成。
Humanized Models
5个记录中角质形成细胞反应均经实验评估，CD4
+ T细胞3个、TNF-α2个、TRM 1个；主要用于人组织反应或人免疫细胞行为为核心的问题。
Composite Models
22个记录中15个为遗传或细胞特异扰动联合IMQ，7个联合IL-23；角质形成细胞反应均评估，IL-23/IL-17轴18个、巨噬细胞17个、TNF-α13个；TLR7 3个实验评估、12个构建暗示。适合靶向扰动与特定炎症刺激的相互作用。
Relapse Models
6个记录中TRM 4个实验评估，IL-23/IL-17轴和TNF-α各5个，角质形成细胞反应均6个；最直接用于缓解期持续和再攻击后再激活问题。
Key Finding: Annotated Strengths and Evidence Gaps
816个模型-机制对中260个有实验评估：245支持、10混合、5阴性/无效；29个构建暗示，527个未评估/未报告。角质形成细胞反应在46/48评估，IL-23/IL-17轴33个，TRM 6个；TLR7 4个实验评估但24个构建暗示。支持先选疾病过程、再选具有相应构建和测量终点的模型的序列。
Question-Driven Model Selection: There Is No Universal Model, Only Optimal Solutions
Inflammatory-Axis Studies
IL-23/IL-17轴是核心。皮内IL-23直接激活STAT3、促进Th17扩增，适合IL-23机制和IL-23p19抑制剂药效评价；IMQ激活固有和适应性免疫，诱导IL-17A、IL-17F和IL-22，适合IL-17抑制剂筛选和广泛炎症通路验证。联合IMQ和IL-23可从互补角度测试候选药物。
Defined Perturbations and Multi-Pathway Interactions
急性诱导模型快速产生银屑病样炎症，但病程与持续刺激相关；基因工程模型分离基因或细胞特异效应；复合模型在外部挑战下测试扰动，支持因果和通路相互作用研究，但慢性化不能仅由构建推断，且需谨慎区分遗传背景与外源挑战的贡献。
TRM and Disease-Memory Studies
银屑病易复发，TRM参与皮损特异性再激活。多数急性模型主要反映炎症起始，不适合缓解后复发；复发模型用刺激-恢复-再刺激模拟临床缓解和复发，研究TRM形成、维持和再激活；人源化模型可检查人T细胞亚群和局部免疫微环境，但TRM相关模型研究仍有限。
Translational Research
动物模型连接基础与临床，但与人疾病复杂性差异显著。人源化模型主要涉及CD4
+ T细胞、Th17细胞和TRM，部分保留人免疫系统特征，更适合转化验证而非快速急性筛选。
Model Complexity and Interpretability
复杂性不等于生物保真度或预测性能。单触发模型如IMQ或IL-23有明确起始刺激和较短时间线，便于标准化和因果解释；更复杂设计可代表额外特征，但增加方案依赖、代偿反应和因果归因困难。模型选择应优先选择能充分回答问题的简单系统。
Systemic Dilemma: What are Models Missing When Reproducing Human Diseases?
Lack of Standardized Modelling Protocols
即使IMQ模型常被描述为“5%乳膏7天”，日剂量、部位和终点仍差异明显；IL-23模型的剂量、频率和观察期亦异质；复合模型组合众多，跨研究比较困难。
Heterogeneity of Model Evaluation Systems
PASI样评分维度不统一，部分研究依赖IL-17A、IL-22或耳厚度等终点，限制疾病严重度的定量比较。
Insufficient Evaluation of Phenotype Stability
仅少数研究明确报告表型稳定性，尤其人源化、基因工程和复合模型；其价值不仅在于成功诱导，还在于跨时间点和批次稳定。
Incomplete Reporting of Model-Maintenance Time
多数IMQ研究聚焦刺激期急性炎症，少报告停止后皮损持续、消退或再激活；基因工程和复合模型的长期随访也不一致。
Requirements for Modelling Relapse and Disease Memory
复发研究应明确皮损消退、恢复间隔、再刺激方案和TRM终点。
System-Level Limitations of Current Psoriasis Animal Models
IMQ模型中IL-17主要由γδ T细胞产生，而人银屑病以Th17细胞为主；IL-23模型未完全捕捉TLR信号或平行TNF-α通路。基因工程模型常代表单基因效应；复合模型可能引起体重下降和脾肿大，且组分贡献难分离。人源化模型昂贵、供体异质，宿主免疫不完整；复发模型受全身毒性和免疫应激限制，再激活可能由TRM、巨噬细胞训练免疫和角质形成细胞表观记忆共同参与。
Next-Generation Models: Future Directions for Psoriasis Model Design and Validation
TRM-Driven Long-Term Relapse Models
需建立长期维持TRM表型的标准化系统，比较KC-Tie2、K14-VEGF和Il36rn
?/?等模型中的TRM动态，延长观察至6–8周并用单细胞RNA测序追踪TRM分化。
Optimization of TNF-Related Chronic Models
TNF信号参与IMQ炎症，TNFR1或TNFR2破坏效果不一；单细胞转录组比较人皮损与IMQ皮损可帮助选择TNF相关研究模型。
Humanized Models for Anti-Drug Antibody Prediction
常规小鼠难以预测人抗药抗体（anti-drug antibodies, ADA），HIS小鼠可能提供替代，但直接证据不足；未来需比较已知ADA谱的生物制剂并检测滴度、中和活性、游离药物和暴露-反应。
Multi-Omics-Assisted Model Selection
跨IMQ、IL-23、K14-VEGF和人源化模型的转录组与人皮损映射，可分离模型特异模块和核心疾病模块，明确模型偏倚。
Therapeutic Modality-Specific Model Selection
系统生物制剂需优先通路结合、组织暴露和PK/PD转化；局部治疗需皮肤渗透、皮损沉积、局部滞留、释放动力学和系统暴露。模型选择应先定义治疗目标。
From a Model Catalogue to a Model Strategy
可组织为三层漏斗：IMQ或IL-23用于初始筛选；基因工程或复合模型用于机制细化；人源化或复发模型用于情境特异验证。
Complementary Systems and Responsible Use of Animal Models
离体人皮肤、三维器官型或重建人皮肤、皮肤芯片可研究人角质形成细胞、局部免疫-基质相互作用和局部干预；斑马鱼仍属动物模型。体内实验应遵循3Rs，报告应遵循ARRIVE 2.0。
Limitations
本综述非正式系统综述或meta分析，未进行前瞻注册、偏倚风险评估或定量合并；依赖已发表报告，报告完整性不一；机制证据状态不代表通路生物重要性；诱导方法、剂量单位、途径、终点和评价系统异质；决策树为概念框架，未经验证。
Conclusion
没有单一动物模型复制人银屑病全部复杂性。模型选择应由主要科学问题驱动，平衡机制相关性、表型适合性、复杂性、可重复性和转化相关性；聚焦问题可能单一模型足够，复杂问题需互补模型并与人类数据比较。概念性问题驱动框架需前瞻评估。
