《Ageing Research Reviews》：Integrated Mechanisms of the Gut-X Axis and Multi-Organ Injury in Sepsis
编辑推荐：
•重新诠释脓毒症中的肠道-X轴概念：并非孤立的器官间通路，而是一个统一框架，其中共同的肠道相关信号产生异质性的器官特异性损伤表型。•提出三个相互关联的主机反应域，即免疫-炎症失调、代谢重编程和神经内分泌失调，将上游肠道功能障碍与多器官损伤联系起来。•引入预测-中介-放大分析模
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重新诠释脓毒症中的肠道-X轴概念：并非孤立的器官间通路，而是一个统一框架，其中共同的肠道相关信号产生异质性的器官特异性损伤表型。
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提出三个相互关联的主机反应域，即免疫-炎症失调、代谢重编程和神经内分泌失调，将上游肠道功能障碍与多器官损伤联系起来。
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引入预测-中介-放大分析模型，以界定肠道改变在脓毒症进展中的动态作用，并对人类研究中来源归属的明确注意事项进行说明。
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系统整合六个肠道-X轴（肠-脑、肠-肝、肠-心、肠-肺、肠-肾、肠-肌），并配以分级的证据强度和器官特异性易损机制。
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强调衰老、衰弱、少肌症和重症监护暴露是肠道-器官交互作用的关键修饰因素，与脓毒症中年龄相关易损性有关。
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评估当前针对肠道菌群的脓毒症疗法，识别关键证据缺口，并为未来纵向试验设计提供概念基础。
引言
脓毒症是一种危及生命的综合征，其特征是由感染引起的主机反应失调，并进展为器官功能障碍。其病理生理学不能简化为单一的过度炎症状态（Shankar-Hari等，2024）。相反，高炎症反应常与免疫抑制和免疫耗竭并存，或顺序演变为后两者。与此同时，内皮功能障碍、凝血病、微循环衰竭、线粒体功能障碍、代谢重编程和神经内分泌应激反应共同驱动器官功能障碍的发展（Shankar-Hari等，2024，Girardis等，2024，Willmann和Moita，2024）。这些过程的相对主导性和时间进展在不同患者之间差异显著，受感染来源、病原体毒力、宿主遗传背景、合并症、年龄和治疗暴露的影响（Wang和Liu，2023）。这种相当大的生物学异质性仍然是早期诊断和个体化治疗的基本障碍（van Amstel等，2023）。因此，识别既能够解释共同系统性反应，又能够解释器官特异性损伤表型的统一机制，对于推进机制理解和开发更精确的患者表型分类方法至关重要。
作为人体最大的黏膜免疫器官，肠道在很大程度上通过其共生微生物生态系统维持免疫稳态和屏障功能。肠道菌群通过三种核心机制支持宿主稳态，包括维持黏膜结构完整性、限制病原体定植和入侵，以及产生具有免疫调节和代谢调节活性的生物活性代谢物（Colella等，2023）。在这些代谢物中，由微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs）是结肠上皮细胞的主要能量来源，强化肠道屏障功能，并调节免疫-炎症反应和系统性代谢途径，使其成为宿主稳态的核心调节因子（Facchin等，2024）。肠道菌群失调与多种疾病相关，从炎症性肠病和肠易激综合征到全身性疾病。在脓毒症背景下，菌群失调可能增加感染易感性，放大炎症级联反应，并通过耗竭保护性共生菌、机会性病原体过度生长和破坏宿主免疫稳态，驱动多器官功能障碍综合征（MODS）的进展（Klingensmith和Coopersmith，2016）。除局部肠道效应外，肠道微生物及其生物活性产物通过系统性释放代谢物、蛋白质和其他大分子，参与多种肠外疾病的发病机制，包括结直肠癌、动脉粥样硬化、帕金森病和脓毒症（Wong和Yu，2023，Wang等，2011，Scheperjans等，2015，Haak和Wiersinga，2017）。值得注意的是，肠道病原体如沙门氏菌、大肠杆菌和粪肠球菌已被证明通过跨上皮易位和血行侵袭等机制引发脓毒症（Galán-Rela?o等，2023，Poole等，2017，Mason等，2011）。总之，越来越多的临床前和临床证据支持针对微生物群的干预是治疗脓毒症的一种有前景的策略。
肠道-X轴的概念描述了一个通过微生物产物和代谢物、免疫介质、代谢信号、神经通路以及器官-肠道反馈连接肠道生态系统与远端器官的双向通讯网络（Miller等，2020）。在脓毒症中，肠道稳态破坏被认为有助于系统性失调，但这种贡献的方向、幅度和因果相关性高度依赖于背景。关键的是，循环中的病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）、炎症介质和代谢扰动可能起源于原发感染部位、肠道或已受伤的远端器官——而临床研究很少允许对其解剖来源进行明确归属（Cicchinelli等，2024，Peters-Sengers等，2021，van der Poll等，2021）。因此，肠道可能在更广泛的双向系统性网络中充当来源、中介和放大器，而非多器官损伤的普遍上游启动者。
在既有脓毒症病理生理学模型的基础上，我们将这些下游主机反应组织为三个相互关联的功能域，即免疫-炎症失调、代谢重编程和神经内分泌失调。这一统一框架使我们能够系统比较共同系统性信号如何被转译为不同的器官特异性损伤表型，这取决于器官特异性微血管结构、屏障特性、驻留免疫细胞群、代谢需求和清除能力的差异。我们进一步将此空间、跨器官框架与疾病进展过程中预测、中介和放大的时间分析作用相结合。这种二维组织——将跨器官的共同反应域与跨疾病演变的动态功能作用相结合——为跨个体肠道-X轴比较机制提供了可检验的概念框架。重要的是，这些域或作用的层级排序尚未得到实验验证。因此，本工作是一项叙事性、概念驱动的综述，而非系统评价或荟萃分析。
章节摘要
肠道菌群的结构改变
在脓毒症早期阶段，核心肠道微生物类群的相对丰度已经发生改变，即使整体微生物多样性在统计上未发生变化（Luan等，2024）。这一观察表明，与脓毒症相关的菌群失调可能首先表现为优势类群间生态互作的重组，而非总多样性的立即丧失。随着疾病严重程度增加，肠道微生物多样性通常下降，多个队列研究
肠道相关信号涉及的三个相互关联的主机反应域
为了系统地组织脓毒症中肠道破坏相关的高度相互关联的下游主机反应，我们将其分为三个相互链接的功能域，即免疫-炎症失调、代谢重编程和神经内分泌失调。这一分类作为概念组织工具，而非生物学上的离散划分。这三个域在生物学水平上仍然广泛互联，大量重叠，
肠道-X网络的器官特异性表型
在概述了第3节和表2中共同的免疫-炎症、代谢和神经内分泌机制之后，以下各节重点关注每个器官系统的三个关键问题。第一个问题是有最强支持证据的肠道相关输入，第二个问题与可能解释选择性易感于肠道来源信号的目标器官特性有关，第三个问题涉及因果证据仍然不足的关键领域。一般机制为
目前针对脓毒症肠道-X轴的治疗策略
当前脓毒症的临床管理通常不纳入直接针对肠道微生态的干预措施，尽管一些标准支持措施可能对肠道功能具有间接益处。血流动力学稳定后开始的早期渐进性肠内营养与机械通气时间缩短和选定的器官功能障碍结局改善相关。然而，一致的死亡率获益尚未
讨论
所提出的肠道-X框架的核心贡献在于其组织逻辑，将共同的系统性反应机制与驱动不同损伤表型的器官特异性特征区分开来。它建立在既有的脓毒症病理生理学的免疫-炎症、代谢和神经内分泌原则之上。在该模型中，肠道菌群失调、屏障破坏和改变的微生物/宿主信号作为疾病进展的预测因子、中介或放大器，而终末器官
伦理批准与参与同意
不适用。本文不包含任何作者进行的人体参与者或动物研究。
作者贡献
张世阳、宋立洲和廖艳参与稿件撰写和图表制作；薄鹭龙、张望泽琪和邓晓明设计研究工作；王常利监督研究工作。所有作者阅读并批准了最终稿件。
发表同意
不适用。本文不包含与个人相关的详细信息、图像或视频。
资金支持
本研究由国家自然科学基金重点项目（82302421）支持。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。
张世阳|宋立洲|廖艳|王常利|邓晓明|张望泽琪|薄鹭龙
