《Brain Sciences》：Circulating Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and C-Reactive Protein Concentrations in Adults with High-Functioning Autism
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摘要专业翻译
背景： 免疫失调已被认为参与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的病理生理过程。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator recept
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背景： 免疫失调已被认为参与自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）的病理生理过程。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR）是慢性免疫激活的稳定生物标志物，此前尚未在ASD中进行过研究。研究人员比较了成年高功能ASD患者与健康对照者的循环suPAR和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）浓度。方法： 在这项横断面病例对照研究中，纳入了38名高功能ASD成年患者和37名健康对照者。使用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测血浆suPAR和CRP浓度。采用分层多元线性回归分析，调整年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）和当前吸烟状况后检验组间差异。所有参与者均完成了自闭症谱系商数（Autism Spectrum Quotient, AQ）量表，并使用Spearman秩相关分析评估炎症生物标志物与自闭症特质之间的关联。为尽量减少急性炎症状态的潜在影响，在排除CRP浓度>10 mg/L的参与者后进行了敏感性分析。结果： 在未调整分析中，ASD组的CRP浓度显著升高（p = 0.006），而suPAR浓度无显著差异（p = 0.163）。在调整年龄、性别、BMI和吸烟状况后，ASD与CRP之间的关联不再显著（p = 0.181），其中BMI成为CRP最强的独立预测因子（p < 0.001）。在未调整和调整分析中均未观察到ASD与循环suPAR浓度之间的关联（p = 0.612）。CRP（而非suPAR）与AQ总分呈正相关（p = 0.026）。排除高CRP浓度参与者的敏感性分析结果与主要分析一致。结论： 高功能ASD成年患者未显示出循环suPAR浓度升高的证据。在调整BMI和吸烟状况后CRP组间差异减弱，这强调了在解读ASD外周炎症生物标志物时考虑代谢因素的重要性。这些发现不支持高功能ASD成年患者存在suPAR水平升高。
论文解读
一、研究背景与目的
自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种异质性神经发育疾病，以社交沟通与互动持续困难、限制性重复行为或兴趣以及感觉加工异常为核心特征。近年流行病学估计显示ASD影响约1/36的个体，已成为全球最常见的神经发育障碍之一。尽管遗传学、神经发育和神经生物学研究取得了显著进展，ASD的生物学机制仍未完全阐明，因此识别可靠的生物标志物以增进对ASD病理生理学的理解成为重要研究方向。
越来越多的证据提示免疫失调和炎症过程可能参与ASD的病理生理机制，既往研究报道了外周和中枢免疫激活异常，包括循环炎症细胞因子升高、白细胞谱改变、慢性低度全身性炎症以及小胶质细胞激活等。然而，ASD外周炎症生物标志物的研究结果并不一致。这种不一致性可能源于多方面因素，其中重要挑战在于循环炎症标志物受多种生物学和环境因素影响，包括急性感染、睡眠-觉醒紊乱、药物使用、生活方式因素、代谢状态和医学合并症等。因此，区分疾病相关的炎症改变与混杂因素所致的改变十分困难，这凸显了对更可靠反映持续性免疫激活的生物标志物的需求。
此外，ASD显著的生物学和临床异质性也是生物标志物研究的另一大障碍。高功能ASD代表一种相对同质的临床表型，其特征为智力功能保留但社交沟通持续受损并存在限制性或重复行为/兴趣。聚焦高功能ASD可能为研究表型特异性生物学机制和识别临床相关生物标志物提供更合适的框架。然而，这一临床重要亚组的炎症改变，尤其在成人中，仍缺乏充分表征。
可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR）作为慢性免疫激活的稳定指标日益受到关注。suPAR是在免疫激活过程中通过膜结合型尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的蛋白水解切割产生，反映先天免疫系统的持续激活。与许多常规炎症生物标志物相比，循环suPAR浓度相对稳定，较少受急性炎症反应、药物使用、昼夜节律变化和生活方式相关因素的短期生理波动影响。既往研究在精神分裂症和情感障碍中报道了循环suPAR水平升高，提示慢性免疫激活可能是精神疾病的共同生物学机制。
基于上述背景，本研究的主要目的是比较高功能ASD成年患者与健康对照者之间的循环suPAR浓度，同时评估CRP作为常规炎症生物标志物以提供炎症状态的补充信息。次要目的是检验炎症生物标志物与自闭症特质之间的关联。研究人员假设高功能ASD成年患者与健康对照者相比会表现出循环炎症生物标志物浓度升高，且这些生物标志物与自闭症特质相关。
二、研究设计与关键技术方法
本研究为横断面病例对照设计，研究样本来源于土耳其伊斯坦布尔Goztepe Prof. Dr. Suleyman Yalcin城市医院神经发育障碍门诊。共纳入38名高功能ASD成年患者和37名健康对照者，ASD诊断由经验丰富的精神科医生依据DSM-5标准通过综合临床评估确定。纳入标准为18至25岁、IQ≥70。排除标准包括智力障碍、严重精神疾病、物质使用障碍、重大神经系统疾病、慢性感染性疾病、自身免疫或慢性炎症疾病、活动性恶性肿瘤、采血时急性感染性疾病、妊娠哺乳期以及接受全身性皮质类固醇或免疫抑制治疗者。
主要技术方法包括：采用标准化韦氏智力量表评估智力功能；使用自闭症谱系商数（Autism Spectrum Quotient, AQ）自评量表量化自闭症特质；采集空腹静脉血，使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血浆suPAR和CRP浓度；采用分层多元线性回归分析调整年龄、性别、BMI和吸烟状况；使用Spearman秩相关分析检验炎症标志物与AQ总分的关联；排除CRP>10 mg/L参与者后进行敏感性分析。
三、研究结果
3.1 参与者特征
共75名参与者纳入研究。ASD组年龄显著小于对照组（22.2±2.2 vs. 24.2±3.6岁，p = 0.007），BMI显著高于对照组（25.9±4.6 vs. 23.0±3.7 kg/m2，p = 0.004）。对照组女性比例较高（45.9% vs. 23.7%，p = 0.043），当前吸烟在对照组中更常见（32.4% vs. 10.5%，p = 0.021）。医学合并症患病率在两组间无显著差异。
3.2 组间炎症生物标志物比较
ASD组血浆CRP浓度显著高于对照组（中位数[IQR]：1.11 [1.56] vs. 0.60 [0.65] mg/L；U = 443.0，p = 0.006）。血浆suPAR浓度在两组间无显著差异（中位数[IQR]：1.38 [2.33] vs. 0.96 [0.98] ng/mL；U = 571.5，p = 0.163）。
3.3 suPAR和CRP浓度的多变量分析
对CRP而言，在未调整模型中ASD诊断与较高CRP浓度显著相关（B = 0.687，β = 0.277，p = 0.016），调整年龄和性别后关联仍显著（B = 0.857，β = 0.346，p = 0.006），但进一步调整BMI和当前吸烟状况后关联减弱且不再显著（B = 0.404，β = 0.163，p = 0.181）。在完全调整模型中，BMI成为CRP浓度的唯一独立预测因子（B = 0.145，β = 0.511，p < 0.001）。
对suPAR而言，在未调整和调整模型中均未观察到ASD诊断与suPAR浓度之间的显著关联，完全调整模型中关联仍不显著（B = 0.115，β = 0.072，p = 0.612）。年龄、性别、BMI和吸烟状况均与suPAR浓度无独立关联。
3.4 炎症标志物与自闭症特质的关联
对数转换的CRP浓度与AQ总分在总样本中呈显著正相关（ρ = 0.261，p = 0.026）。对数转换的suPAR浓度与AQ总分无显著关联（ρ = 0.073，p = 0.539）。
3.5 敏感性分析
排除CRP>10 mg/L的8名参与者（3名ASD，5名对照）后，结果与主要分析基本一致。ASD组CRP浓度仍显著高于对照组（p = 0.006），suPAR浓度组间无差异（p = 0.141）。调整模型中ASD诊断与CRP的关联接近统计学显著（B = 0.452，β = 0.275，p = 0.055），BMI在此受限样本中不再与CRP独立相关。
四、讨论与结论
本研究为首次在ASD中同时评估循环suPAR浓度和CRP的研究。三个主要发现为：第一，高功能ASD成年患者在未调整分析中CRP浓度高于健康对照者，但调整BMI和吸烟状况后关联不再显著；第二，suPAR浓度在ASD和对照组之间无论调整与否均无差异；第三，CRP与AQ总分呈弱正相关，而suPAR无此关联。
关于CRP的发现，未调整分析中ASD组CRP升高，但调整BMI和吸烟后关联消失且BMI成为最强预测因子，提示观察到的CRP升高可能部分由肥胖和生活方式因素解释而非ASD诊断独立相关。脂肪组织是促炎细胞因子的重要来源，肥胖被认为是慢性低度全身炎症状态，这为BMI对CRP的影响提供了生物学合理性。
关于suPAR的阴性结果，尽管suPAR作为持续性免疫激活的稳定指标在精神分裂症和情感障碍中已有阳性发现，但本研究未发现高功能ASD成年患者循环suPAR升高。这可能表明高功能ASD相关的免疫改变更为微妙，涉及suPAR未能充分捕获的生物学通路，或受共病状况和生活方式因素影响。此外，现有文献提示高功能ASD的炎症改变可能存在性别差异，本研究男女均纳入且性别分布存在组间差异，性别相关生物学差异可能也影响了suPAR组间差异的检测。
CRP与AQ总分的正相关提示外周炎症水平与自闭症特质严重程度之间存在一定关联，但关联幅度较小，需谨慎解读。suPAR缺乏相应关联可能表明不同外周炎症生物标志物捕获炎症活性的不同方面。
研究优势包括：首次在ASD中评估suPAR；聚焦高功能ASD亚组以减少临床异质性；采用多变量回归调整重要人口学和代谢混杂因素；通过敏感性分析验证结果稳健性。局限性包括：样本量（n = 75）略低于预估最低样本量81，可能降低检测小至中等效应的统计功效；横断面设计无法推断
