D-二聚体作为复发性慢性硬膜下血肿的新型预测因子：预测列线图的构建与评估

《Brain Sciences》：D-Dimer as a Novel Factor for Recurrent Chronic Subdural Hematoma: Development and Assessment of a New Predictive Nomogram

　　

背景：慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma, CSDH）是神经系统最常见的出血性疾病，复发率高，严重威胁老年人生命。围手术期早期识别和调整治疗方案至关重要。本研究旨在构建一种围手术期预测列线图（nomogram），以早期预测复发性慢性硬膜下血肿（recurrent CSDH, R-CSDH）。方法：研究人员基于2021年1月1日至2025年12月31日武汉大学人民医院收治的632例CSDH患者建立预测模型；仙桃市第一人民医院2022年1月1日至2025年12月31日收治的206例患者构成外部验证队列。采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）优化特征选择，并应用逻辑回归分析进一步筛选特征，构建R-CSDH风险预测模型。通过校准曲线、C指数（C-index）、曲线下面积（area under the curve, AUC）和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估预测模型的校准度、区分度和临床效用，并采用外部验证队列进行外部验证。结果：年龄、CT血肿大小、血肿位置、脑萎缩、血肿密度、手术方式和D-二聚体是构建预测列线图的预测因子，结果显示基于上述7个因素的逻辑回归模型具有良好的校准度和区分能力（C指数：0.925；95%置信区间：0.893–0.957）。该预测模型的AUC为0.92487。列线图的校准曲线接近理想对角线。此外，DCA显示该模型的净获益显著更优。外部验证证明了该预测列线图的可靠性。结论：D-二聚体被发现是复发性慢性硬膜下血肿的新型因素。本研究为临床医生提供了准确识别和早期干预的工具，以降低R-CSDH的发生率。

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma, CSDH）是神经系统最常见的出血性疾病之一，约占所有颅内出血性疾病的10%，好发于老年男性，65岁以上人群年发病率为80.1/10万，80岁以上人群升至127.1/10万，且总体发病率呈逐年上升趋势。目前症状性CSDH的主要治疗方式是手术，但术后复发率为5%~33%，复发患者常需再次手术甚至死亡。然而，CSDH术后复发的机制复杂且尚不明确，目前关于围手术期因素与复发相关性的研究较少，也缺乏整合血浆D-二聚体（D-dimer）用于复发风险分层的可靠术前预测工具。既往预测模型常忽视凝血相关实验室标志物的价值，限制了其在常规临床实践中的应用。因此，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在构建并外部验证一种结合D-二聚体与多维度临床影像变量的列线图，用于术前个体化评估CSDH复发风险。

研究人员以武汉大学人民医院2021年1月1日至2025年12月31日收治的632例CSDH患者作为训练队列，以仙桃市第一人民医院2022年1月1日至2025年12月31日收治的206例患者作为外部验证队列。研究排除了亚急性硬膜下血肿、严重基础疾病、入院格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale, GCS）<5或瞳孔散大、保守药物治疗以及随访资料不完整的患者。术后复发定义为术后再次出现临床症状，并经CT或MRI证实同侧同一区域血肿再积聚，最早术后1周，最迟术后3个月。研究共收集患者一般情况、既往病史、用药史、影像学特征、手术方式及实验室检查等21项临床资料。

在技术方法上，研究人员首先采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）对21项特征进行降维，筛选出具有非零系数的候选预测因子。随后应用单因素和多因素逻辑回归分析进一步筛选独立预测因子并构建风险预测模型。模型的区分度通过C指数（C-index）和受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）量化；校准度通过校准曲线评估；临床效用通过决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估净获益。模型内部验证采用1000次bootstrap重抽样，外部验证采用独立外部队列计算C指数。所有统计分析均使用R软件（版本3.6.3）完成。

研究结果如下。

**3.1 训练与外部验证队列的基线特征**：训练队列中，632例患者最终纳入，其中复发组92例（14.6%），非复发组540例（85.4%）。年龄<70岁、70~80岁、>80岁患者分别占58.7%、26.3%、15.0%；血肿体积<100 cm³、100~160 cm³、>160 cm³分别占77.7%、15.7%、6.6%；双侧血肿占22.9%，CT显示脑萎缩占22.5%；血肿密度呈均匀、混合、膜状、分离型分别占21.2%、43.5%、12.8%、22.5%；手术方式为钻孔引流、神经内镜、开颅手术分别占55.2%、31.5%、13.3%；血浆D-二聚体<0.5 mg/L、0.5~2 mg/L、>2 mg/L分别占78.6%、14.2%、7.1%。外部验证队列的基线特征与训练队列相仿。

**3.2 特征筛选**：研究人员将21项特征纳入LASSO回归，筛选出17个具有非零系数的潜在预测因子，包括年龄、吸烟、饮酒、高血压病史、糖尿病史、抗凝治疗、抗血小板治疗、头部外伤史、CT血肿大小、血肿位置、脑萎缩、血肿密度、GCS、手术方式、白蛋白、D-二聚体和国际标准化比值（international normalized ratio, INR）。

**3.3 R-CSDH预测列线图的构建**：经单因素和多因素逻辑回归分析，最终将7个显著预测因子（p<0.05）纳入模型：年龄、CT血肿大小、血肿位置、脑萎缩、血肿密度、手术方式和D-二聚体。基于这7个因素构建的逻辑回归模型（R²=0.268，C指数=0.925）被整合为列线图。预测方程为Logit P = ?2.5799 + [(0.4043×年龄70~80)或(0.4043×年龄>80)] + [(1.4637×CT血肿大小100~160)或(2.3978×CT血肿大小>160)] + 1.4307×双侧 + 1.8299×脑萎缩 + [(0.8368×分离型)或(?1.0863×混合型)或(?0.9668×均匀型)] + [(?0.7235×神经内镜)或(1.3931×钻孔引流)] + [(?0.5812×D-二聚体0.5~2)或(?2.9304×D-二聚体<0.5)]。列线图中每个预测因子的线段长度代表其权重，临床医师可根据患者术前特征计算复发概率。

**3.4 模型区分度、校准度与临床净获益**：在训练队列中，模型的AUC为0.925（95%置信区间：0.893~0.957），校准曲线贴近理想对角线，DCA显示模型净获益显著优于“全部治疗”或“不治疗”策略。在外部验证队列中，AUC为0.897（95%置信区间：0.838~0.956），校准曲线同样贴近理想对角线，DCA同样表现出显著的净获益，表明列线图具有良好的区分度、校准度和临床实用性。

讨论部分：研究人员指出，CSDH术后复发不能仅归因于残余血肿量，而是年龄相关脑萎缩伴脑再膨胀障碍、桥静脉机械牵拉和脆性增加、血肿内外膜血管化、局部炎症-血管生成反应以及新生脆弱血管反复微渗漏等多因素共同作用的结果。本研究中年龄>80岁（比值比[odds ratio, OR]=2.475，95%CI：1.078~5.682，p=0.033）和脑萎缩（OR=6.234，95%CI：3.214~12.091，p<0.001）是复发的独立危险因素，与Myung-Hoon等的研究结果一致。此外，神经内镜手术较钻孔引流手术复发率更低，原因包括视野清晰、可直接打开纤维分隔、尽量剥离外膜、创伤小且引流管放置准确。更重要的是，本研究发现D-二聚体是术后复发的新型独立危险因素（OR=0.053，95%CI：0.021~0.137，p<0.001）。Edlmann等的研究显示CSDH的病理生理机制涉及炎症和促炎细胞因子，D-二聚体升高可引发全身及局部炎症反应，局部活动性炎症促进血肿扩大并导致复发。本研究中D-二聚体升高与复发相关，机制可能在于D-二聚体反映局部持续高纤维蛋白溶解和炎症活动，驱动外膜血管生成，新生脆弱微血管反复渗漏，形成凝血-炎症恶性循环。虽然D-二聚体升高可见于创伤、感染、深静脉血栓及恶性肿瘤等非特异性情况，但本研究通过排除严重基础疾病患者减少混杂因素，仍发现术前高D-二聚体是独立危险因素。结合列线图，术前D-二聚体有助于个体化复发风险分层，指导优化手术方式（如选择神经内镜辅助手术）、加强术后影像监测并考虑辅助抗炎干预。

研究结论：本研究发现D-二聚体是一种新型危险因素，高水平D-二聚体可预测CSDH患者复发。本研究开发并外部验证了一种实用的列线图，整合了年龄、CT血肿体积、血肿位置、脑萎缩、血肿密度类型、手术方式和血浆D-二聚体这7个易于获取的变量。该预测模型使临床医生能够在术前定量评估个体复发风险，促进风险分层的临床决策。对于高复发风险患者，可考虑个体化围手术期策略，例如选择神经内镜辅助手术而非传统钻孔引流、加强术后影像随访以及实施适当的抗炎辅助干预，以降低术后复发率和并发症发生率。然而，本研究存在回顾性单中心及双中心设计的内在局限性；在广泛临床应用前，仍需进一步开展前瞻性多中心研究来验证和完善该列线图。