《Biomaterials》：Regulating the Iron-ROS Cycle via Electronic Structure-Engineered Nanoregulators for Parkinson’s Disease Therapy
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铁驱动的活性氧（ROS）在帕金森病（PD）中的放大作用及其治疗干预策略
摘要
铁驱动的活性氧（ROS）的放大在帕金森病（PD）中形成了一个自我持续的病理循环，但由于缺乏协调金
铁驱动的活性氧（ROS）在帕金森病（PD）中的放大作用及其治疗干预策略 摘要
铁驱动的活性氧（ROS）的放大在帕金森病（PD）中形成了一个自我持续的病理循环，但由于缺乏协调金属稳态和氧化还原调节的策略，将其治疗性中断仍然很困难。在这里，我们报告了一种电子结构工程化的纳米调节策略，该策略通过调控铁-ROS循环来发挥作用，而不是被动地清除ROS。通过理性设计氮掺杂的植物源碳点（CD），建立了一个共轭电子框架，在该框架中，异原子诱导的电子离域定义了氧化还原活性位点，并控制了铁螯合与催化ROS调节之间的耦合。这种结构-电子状态-功能关系使得可以在源头可编程地破坏铁-ROS反馈循环。功能上，这些纳米调节剂实现了通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导的脑部递送，表现出高效的中枢神经系统暴露，并通过脑脊液途径清除。在细胞水平上，它们恢复了线粒体功能，抑制了与铁死亡相关的脂质过氧化，并将应激相关通路重新编程为有利于神经元存活的方向。转录组分析进一步揭示了氧化还原、代谢和炎症网络的协同调节。在帕金森病小鼠中，这种策略减少了铁的沉积，保护了多巴胺能神经元，并改善了运动功能。与左旋多巴联合使用后，进一步实现了持续的疾病修饰神经保护。
引言
帕金森病（PD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元的不可逆丢失以及黑质中的氧化损伤累积1, 2, 3, 4。越来越多的证据表明，铁代谢失调和过量的活性氧（ROS）生成并非独立事件，而是紧密耦合形成了一个自我放大的病理循环5, 6, 7。在这个过程中，铁的积累通过Fenton化学反应催化ROS的产生7, 8, 9，而氧化应激进一步破坏了铁的稳态10, 11，共同导致线粒体功能障碍12, 13、脂质过氧化14, 15、与铁死亡相关的神经元死亡16, 17以及促炎微环境的形成19, 20。然而，铁-ROS循环难以通过治疗手段中断。目前大多数策略要么仅关注铁螯合，要么仅关注ROS清除，因此未能解决它们之间的动态耦合和反馈放大21, 22, 23, 24。
由于纳米材料具有多种物理化学性质和催化活性，它们已成为调节神经退行性疾病中氧化还原过程的有效平台。其中，碳点及其相关的碳基纳米材料尤其具有吸引力，因为它们具有内在的抗氧化和酶模拟功能25, 26, 27, 28, 29, 30。然而，这些系统主要依赖于氧化还原的定量消除或孤立的催化活性，缺乏在系统层面协调金属-氧化还原相互作用的能力。此外，这类纳米材料的设计通常是经验性的，对纳米尺度电子结构如何控制其氧化还原行为，以及更重要的是，它们如何干预复杂的病理网络（如铁-ROS循环）的理解有限。
在这里，我们提出了一种电子结构工程化的纳米调节策略，用于重新编程PD中的铁-ROS循环（图1）。通过异原子诱导的电子离域，合理设计了植物前体衍生的碳点（CD），建立了共轭电子框架，定义了氧化还原活性位点，并实现了铁螯合与催化ROS调节之间的耦合。这种设计建立了一种结构-电子状态-功能关系，为调节病理氧化还原网络提供了可编程的途径。功能上，这些纳米调节剂实现了目标性的脑部递送，并系统性地恢复了氧化还原和代谢稳态，从而破坏了铁-ROS反馈循环，并在PD模型中提供了疾病修饰的神经保护。这项工作不仅提供了一种机制上独特的神经退行性疾病治疗策略，还将纳米尺度电子工程与疾病相关网络的系统级调节联系了起来。
章节片段
红景天衍生物碳点CD的合成与表征
红景天（Rhodiola rosea）是一种众所周知的药用草药，含有生物活性成分如salidroside（SA）。据报道，SA具有抗氧化和线粒体保护作用，但其稳定性、生物利用度和脑部穿透性有限31, 32。为了调控铁-ROS稳态，我们开发了一种简单的水热处理方法，通过异原子掺杂和共价连接来工程化植物源碳点（CD）的电子结构
结论
总之，我们报道了一种纳米调节策略，通过电子离域工程化的碳点CD实现了铁代谢和氧化还原稳态的协调调节。从机制上看，这项工作表明，从红景天继承的还原性表面基团有助于直接清除ROS，而氮掺杂诱导的电子重分布产生了氮相关的活性位点，这些位点介导了酶模拟的ROS催化作用
材料
红景天粉从通福国际控股集团有限公司（中国）购买。L57肽的氨基酸序列TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-CONH2由上海梓宇生物技术有限公司（中国上海）合成。SOD活性测定试剂盒购自北京索尔贝科科技有限公司（中国北京）。DCFH-DA活性氧（ROS）探针购自赛默飞世尔科技公司（美国）。
CRediT作者贡献声明
Muhammad Akhtar：可视化、验证、软件、资源、项目管理。 Heemin Kang：资源、项目管理、研究、概念化。 Rongqin Huang：写作——审阅与编辑、原始草案撰写、可视化、验证、软件开发、资金筹措、概念化。 Yi Wang：写作——审阅与编辑、原始草案撰写、验证、监督、数据管理、概念化。 Jiayi Xu：可视化、方法论、研究。 Yanhui
利益冲突声明
作者声明他们没有可能影响本文报告工作的利益冲突或个人关系。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（82473342）、河南省优秀健康科技创新人才计划（JQRC2025013）以及上海科技创新计划国际合作项目（24410741500）的支持。
Yanhui Qin|Jiayi Xu|Cyrille Boyer|Sharon Prince|Heemin Kang|Muhammad Akhtar|Yi Wang|Rongqin Huang
