星形胶质细胞来源的LCN2通过双重破坏兴奋性/抑制性平衡，加剧神经炎症相关的认知功能障碍

《Brain, Behavior, and Immunity》：Astrocytic LCN2 contributes to neuroinflammation-associated cognitive impairment through dual disruption of excitatory/inhibitory balance

　　

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  LPS诱导星形胶质细胞LCN2表达并导致海马依赖的记忆缺陷。
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  LCN2敲低可恢复CA1锥体神经元的放电与兴奋性。
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  星形胶质细胞来源的LCN2将树突棘丢失与mEPSC频率降低联系起来。
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  LCN2与MAOB上调及促性GABA抑制相关；靶向星形胶质细胞LCN2可在炎症后挽救海马LTP。

引言

神经炎症越来越多地被认为是多种神经系统疾病的共同病理特征，与突触功能障碍、神经元活动受损及认知障碍密切相关（Brandebura等，2023；Heneka等，2015；Patani等，2023；Zhang等，2023）。在易受炎症应激影响的脑区中，海马因其在学习和记忆中的关键作用而尤为重要。海马中CA1区对炎症扰动高度敏感，在海马依赖型记忆的编码和提取中发挥关键作用（La Barbera等，2025；Li等，2025）。尽管神经炎症已多次与认知障碍相关联，但炎症应激破坏海马神经元功能并导致认知损害的具体细胞与分子机制仍未完全阐明。

正常的海马功能依赖于兴奋与抑制（E/I）之间的精确平衡。这种平衡的破坏与神经元兴奋性降低、突触可塑性受损及记忆功能障碍密切相关，包括长时程增强（LTP）缺陷（Engler-Chiurazzi等，2023；Wang等，2022；Zipp等，2023）。既往关于炎症相关认知功能障碍的研究传统上聚焦于小胶质细胞及其他免疫相关细胞（Lee等，2025b）。然而，星形胶质细胞作为维持神经元和突触稳态的关键细胞，越来越多地被认识到是这一过程中的积极参与者。在健康脑中，星形胶质细胞调控突触的形成、维持与消除，控制神经递质可用性，并塑造神经元活动（Chung等，2024；Chung等，2013；Kim等，2024；Zhuang等，2022）。在病理条件下，星形胶质细胞发生反应性转变，伴随深刻的分子与功能重塑（Brandebura等，2023；Dai等，2023；Hasel等，2021；Patani等，2023）。重要的是，反应性星形胶质细胞恰好处于破坏海马E/I系统两侧的关键位置：它们可能通过异常的突触重塑削弱兴奋性突触完整性，同时通过过度的GABA合成与释放增强促性GABA能抑制（Chung等，2024；Chung等，2013；Jo等，2014）。这些观察结果提出了一个可能性——反应性星形胶质细胞是E/I失衡与炎症相关海马功能障碍之间的关键纽带。因此，鉴定驱动这些变化的星形胶质细胞相关分子对于理解神经炎症如何导致认知缺陷至关重要。

在与反应性星形胶质细胞相关的分子中，脂质运载蛋白-2（LCN2）已逐渐被认为是特别相关的炎症介质（Jung和Ryu，2023）。LCN2不仅越来越多地被视作星形胶质细胞反应性的标志物，也被认为是海马功能障碍的潜在贡献因子（Bi等，2013；Xiao等，2025；Xie等，2023；Zhou等，2024）。越来越多的证据表明，星形胶质细胞来源的LCN2在多种病理背景下与树突棘异常和神经元兴奋性改变相关（Doliwa等，2025；Kim等，2017；Olson等，2021；Staurenghi等，2021）。这些发现提示，星形胶质细胞LCN2可能参与神经炎症相关的E/I失衡。然而，星形胶质细胞LCN2是否将炎症应激与兴奋性突触损伤、异常的促性抑制及海马可塑性受损联系起来，尚未经过系统考察。

本研究利用脂多糖（LPS）诱导的神经炎症小鼠模型，结合行为学、蛋白质组学、分子、结构及电生理学分析来回答上述问题。我们首先表征了LPS暴露后海马炎症反应、认知缺陷及LCN2的诱导，随后利用药理学中和和星形胶质细胞特异性敲低定义了LCN2的功能贡献。我们进一步考察了星形胶质细胞LCN2是否影响CA1神经元活动、兴奋性突触完整性、星形胶质细胞相关的突触成分处理、GABA积累、促性GABA能抑制、神经元兴奋性及海马LTP。我们的研究结果将星形胶质细胞LCN2确定为神经炎症相关认知损害的关键贡献因子，其通过将兴奋性突触损伤与增强的抑制性张力联系起来发挥作用。

各节摘要

动物

实验所用雄性C57BL/6J小鼠（8–10周龄）购自南京君实生物医药科技有限公司。关于饲养条件和实验分组的详细信息见补充材料。

神经炎症模型

神经炎症采用既往已建立的方案诱导（Liu等，2025；Wu等，2025）。小鼠每日腹腔注射脂多糖（LPS；0.5 mg kg?1溶于0.1 mL无菌生理盐水中；Sigma-Aldrich，货号L2880），连续注射七天。

LPS诱导的神经炎症导致认知障碍并在海马CA1区上调LCN2表达

为建立神经炎症小鼠模型，小鼠每日腹腔注射LPS（0.5 mg/kg），连续注射7天（图1A）。与对照组小鼠相比，LPS处理组小鼠在注射后第1至第5天体重显著下降，而第6天和第7天未见显著差异（图1B）。为判断LPS处理是否影响运动活动，小鼠接受旷场试验（OFT）检测（图1C）。结果未显示显著差异

讨论

本研究表明，星形胶质细胞LCN2在LPS诱导的神经炎症模型中促进了海马功能障碍。反复全身给予LPS可引起海马炎症、损害空间工作记忆并破坏NOR测试中的正常新颖偏好。在独立实验队列中，辨别指数均相对于匹配对照组降低。然而，NOR的发现不应仅归因于识别记忆障碍，因为

CRediT作者贡献声明

Qiu-li He：撰写——初稿、形式分析、数据整理、概念构思。Xiao-yi Hu：撰写——初稿、软件、概念构思。Yong-li Deng：撰写——初稿、可视化、数据整理、概念构思。Hai-peng Wu：方法学、数据整理。Shu-yao Zhu：形式分析。Han-wen Gu：撰写——审阅与编辑、验证、方法学、调查。Jian-jun Yang：撰写——审阅与编辑、监督、资源提供。Mu-huo Ji：撰写——审阅与

伦理审批

所有动物实验均经南京医科大学机构动物护理与使用委员会批准（批准号：2501066），并按照机构指南执行。

利益冲突声明

作者声明，不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所述工作的结果。

致谢

本研究得到国家自然科学基金资助（82172131，82372182）。

Qiu-li He | Xiao-yi Hu | Yong-li Deng | Hai-peng Wu | Shu-yao Zhu | Han-wen Gu | Jian-jun Yang | Mu-huo Ji