细胞因子失调与海马神经发生：神经精神疾病及神经退行性疾病中认知障碍的潜在共同机制

《Brain, Behavior, and Immunity》：Cytokine dysregulation and hippocampal neurogenesis: A shared mechanism underlying cognitive impairments across neuropsychiatric and neurodegenerative disorders

　　**摘要**- 在神经精神疾病和神经退行性疾病中，患者共享认知功能障碍，并伴有细胞因子谱失调。- 在临床前模型中，神经精神疾病和神经退行性疾病中失调的细胞因子对海马神经发生和行为结果产生作用。- 在人类海马祖细胞的初步数据中，暴露于临床人群报道的细胞因子浓度后，神经发生龛发生改变。---**引言**尽管神经精神疾病（NPDs）和神经退行性疾病（NDDs）在临床和病因学特征上存在差异，但两者共享一种病理生理学特征。失调的免疫和炎症反应扰乱了NPDs和NDDs在诊断上各不相同的人群中的认知功能（Dong等，2026；Gloger等，2025；Behrens等，2008；Zazula等，2022；Flores-Aguilar等，2021；Lerche等，2023）。在重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BD）、精神分裂症（SCZ）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中均可观察到认知灵活性、工作记忆和执行控制方面的缺陷，尽管障碍的严重程度、机制和神经基底在不同疾病间有所差异（Lau等，2025；Fructuoso等，2025；Mikulska等，2021；Nakamura，2022）。细胞因子作为免疫信号传导的关键介质，在NPDs和NDDs患者中，无论在外周还是中枢神经系统（CNS）中均出现失调（Zhang等，2025；Fan等，2020；Cacabelos等，1994）。当细胞因子发生变化——无论是急性还是慢性——免疫信号传导可能会破坏神经回路完整性并导致认知功能障碍。这些效应部分通过小胶质细胞激活（Ghosh等，2013）、血脑屏障（BBB）破坏（Tyagi & Bartley，2025）以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调（Turnbull & River，1999）来介导。每种机制都改变了突触和回路水平的功能，从而促进了NPDs和NDDs的病理生理学（Jankowsky等，1999；Wilson等，2002；Zheng等，2026；Vrillon等，2025）。此类回路水平的扰动尤其与依赖于海马的认知过程相关，后者对炎症信号高度敏感（Borsini等，2022）。在本机制综述中，我们综合了MDD、BD、SCZ、AD和PD患者的细胞因子谱，而非单一组跨疾病共享的细胞因子，并将这些谱与临床和动物研究中海马神经发生及相关认知结果联系起来。对于每种疾病，基于先前荟萃分析中频繁识别出的失调（Goldsmith等，2016；Qu等，2023；Serna等，2025；Chen等，2018），选取三种细胞因子来代表其炎症谱。我们还展示了人类海马祖细胞在先前报道的临床相关细胞因子浓度处理下的先导实验数据，以提供初步证据，与动物研究中探讨细胞因子和海马神经发生时所发现的神经发生龛改变相一致。总体而言，我们的发现旨在构建一个机制框架，涵盖诊断上各不相同的NPDs和NDDs中的免疫失调、海马神经发生和认知障碍。---**章节摘要****神经精神疾病中的临床细胞因子谱**本部分分为三个子部分，概述了MDD、BD和SCZ临床人群中常见的细胞因子失调情况（表1）。白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和白介素-12（IL-12）在MDD中常出现失调；IL-1β、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）在SCZ中失调；白介素-4（IL-4）、MCP-1/CCL2和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在BD中失调。**神经退行性疾病中细胞因子的临床谱**AD和PD共享神经病理学特征，包括进行性神经元退变、突触丢失和神经炎症（Choonara等，2009）。在AD中，这表现为淀粉样β（Aβ）斑块积聚和神经纤维缠tau缠结（NFT）形成（Schachter和Davis，2000；Clark等，2016）。相比之下，α-突触核蛋白聚集形成路易体是PD的标志性蛋白病变特征（Calabresi等，2023）。临床研究表明，尽管……**测量动物海马神经发生和认知的范式**促炎细胞因子通常抑制齿状回（DG）颗粒下区（SGZ）中祖细胞的增殖和分化，而抗炎细胞因子则促进这些过程（Borsini等，2015；Zunszain等，2012），共同构成成人海马神经发生的双向免疫调节。然而，细胞因子对海马神经发生的影响高度依赖于情境、浓度和时间。在SGZ神经发生龛内……**人类海马祖细胞的初步发现**为证实上述临床前研究的发现，我们采用了已建立的"培养皿中的抑郁症"细胞模型（Borsini等，2020），将人类海马神经元和星形胶质细胞（HPCs；HIP-009；男性来源）暴露于先前在临床研究中确定的IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-12浓度（表1，表2）。HPCs按照先前描述的方法进行培养（Kirkpatrick等，2026），并用低浓度和高浓度细胞因子进行处理：IL-1β（10 pg/mL；10 ng/mL）……**结论**在MDD、BD、SCZ、AD和PD中，临床证据发现外周血中促炎细胞因子升高，主要为IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1/CCL2，脑脊液（CSF）发现则提供了更为有限但相关的中枢神经系统参与支持。这些失调的细胞因子谱与诊断上各不相同的疾病中的认知灵活性、工作记忆和执行功能障碍相关。特别是，IL-6预测MDD的认知症状，IL-12与……**CRediT作者贡献声明****Nuriza Tukiran：** 写作——审阅与编辑，写作——初稿，可视化，验证，软件，资源，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念化。**Theresa Kolb：** 写作——审阅与编辑，写作——初稿，方法论，数据整理。**Lucia Maggioni：** 写作——审阅与编辑，方法论，数据整理。**Sparsha Rai：** 写作——审阅与编辑，方法论，数据整理。**Zain Rafath：** 写作——审阅与编辑……**未引用参考文献**Andonian等，2025；Banks，2015；Besedovsky和Del Rey，2011；Brietzke等，2009a；Brietzke等，2009b；Dzamko，2023；Frydecka等，2015；Ghit和Deeb，2022；Gimeno等，2009；Guerreiro和Bras，2015；Hepnar等，2019；Jankowsky和Patterson，1999；Kappelmann等，2017；Kirkpatrick等，2025；Kriegstein和Alvarez-Buylla，2009；Lee和Kim，2006；Miller等，2016；Mouihate和Kalakh，2021；Nakashiba等，2012；O'Brien等，2006；Og?odek，2022；Przyborski……**利益冲突声明**作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能被视为影响本文所报告的工作。**致谢**Dr Alessandra Borsini、Nuriza Tukiran、Dr Theresa Kolb、Lucia Maggioni、Sparsha Rai和Zain Rafath由英国医学研究理事会资助（拨款号：MR/L014815/1、MR/J002739/1和MR/N029488/1）、欧盟委员会地平线2020计划（拨款号：791 SC1-BHC-01-2019）以及伦敦国王学院和南伦敦和莫兹利 NHS 基金会信托的英国国家卫生研究院（NIHR）生物医学研究中心资助。Dr Borsini和Nuriza Tukiran还由精神病学研究……资助。