双相障碍的血浆蛋白质组学特征及其对数据驱动患者分层的意义

《Brain, Behavior, and Immunity》：Plasma proteomic signatures in bipolar disorder and their implications for data-driven patient stratification

【字体：大中小】 时间：2026年10月13日 来源：Brain, Behavior, and Immunity 7.5

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　　 •血浆蛋白质组学在双相情感障碍与对照组之间识别出527种差异表达蛋白质。•病例对照通路富集结果有限，支持双相情感障碍中存在显著的生物学异质性。•对蛋白质组学数据的无监督分析揭示了双相情感障碍内的两个亚组。•亚组的生物学特征由炎症、细胞内信号传导和细胞增殖通路所表征。•血清淀粉

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血浆蛋白质组学在双相情感障碍与对照组之间识别出527种差异表达蛋白质。
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病例对照通路富集结果有限，支持双相情感障碍中存在显著的生物学异质性。
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对蛋白质组学数据的无监督分析揭示了双相情感障碍内的两个亚组。
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亚组的生物学特征由炎症、细胞内信号传导和细胞增殖通路所表征。
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血清淀粉样蛋白A和童年期身体虐待与蛋白质丰度较高的蛋白质组学亚组相关。

引言

双相情感障碍（BD）影响全球约0.4至1.9%的人口，通常在成年早期发病（Oliva等，2025；Stubbs等，2016；Zhong等，2024）。在BD相关的环境因素中，童年逆境与疾病风险增加和严重程度均有关联（Etain等，2017；Palmier-Claus等，2016）。临床上，BD涵盖不同的情绪状态，包括抑郁、（轻）躁狂和混合状态（Carvalho等，2020），患者在共病、临床病程和治疗反应方面也存在差异。尽管存在临床异质性，诊断仍以症状为依据，患者间差异的生物学基础尚不完全清楚（Fernandes等，2022；Fernandes等，2017；Sullivan和Geschwind，2019）。免疫和炎症通路常被认为与BD有关，并可能导致患者间的生物学异质性（Chaves-Filho等，2024；Leboyer，2025）。

BD生物标志物研究面临的一个核心挑战是，生物学测量指标能否映射到具有临床意义的亚组和/或当前的情感状态。传统的基于血液的生物标志物研究通常聚焦于一个或少数几个预设分析物，可能遗漏患者间协调的生物学变异（Fernandes等，2022）。相比之下，高通量血浆蛋白质组学能够同时定量多种循环蛋白质，相比孤立标志物的差异，能提供更全面的生物学改变视角（Yang等，2023）。

在精神病学研究中，蛋白质组学分析已成为生物标志物发现和患者分层的替代方法，有望捕获超出传统基于症状分类的生物学异质性（Fillman等，2014；Mesleh等，2021；Steiner等，2017；Yang等，2023）。Olink邻近延伸分析（PEA）等平台能够从微量血浆中实现多重定量，并支持通路水平分析（Assarsson等，2014；Dardani等，2024）。大规模研究也表明，血浆蛋白质组学谱可以预测多种健康状况的风险（You等，2023），支持其在复杂疾病中进行生物学分层应用的潜力。在情感障碍中，这种方法与自下而上的生物学表征呼吁相一致，即超越基于症状定义的分类（Rhee等，2023b）。

然而，BD中的血浆蛋白质组学研究尚未识别出支持稳健患者分层的明确分子特征。所报告的发现跨临床表现仍呈异质性，并可能受到样本量偏小（Xu等，2024）、方法学差异、环境因素、炎症因子结果不一致（Fernandes等，2016）以及跨情绪状态共享而非躁狂或抑郁特有的生物学改变（Ferrari等，2018；Fiedorowicz等，2015；Kapczinski等，2011；Mucci等，2020）的影响。各研究间的变异性支持采用不假设当前临床亚组标签对应生物学亚组的分析方法。

对高维度血浆蛋白质组的基于数据的分析提供了这样一种方法。此前情感障碍中的研究已识别出富集免疫和代谢通路的协调蛋白质模块（Rhee等，2023b）、抑郁中的蛋白质组学亚组（Lamers等，2016），以及跨情绪和相关症状域的免疫相关多组学层次（Hagenberg等，2025）。近期的跨诊断血清蛋白质组学研究还将严重程度定义的聚簇与炎症和神经发育特征联系起来（Solomon等，2025）。综合来看，现有证据表明，高维度分子谱分析能够揭示标准临床分类未能捕获的生物学结构。

在本研究中，我们使用高通量血浆蛋白质组学，具有两个目标：（i）界定BD与健康对照组之间的蛋白质组学差异；以及（ii）使用无监督聚类探索诊断内的生物学异质性。随后，我们进行了两项次要的下游分析：首先，通过检查与独立测量的炎症和内皮激活循环标志物的吻合程度，对生物学亚组进行表征，包括C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、可溶性细胞间粘附分子1（sICAM-1）和可溶性血管细胞粘附分子1（sVCAM-1），这些标志物均与情绪障碍相关（Bryleva等，2017；Dargél等，2015；Pantovic-Stefanovic等，2024；Schaefer等，2016；Turan等，2014），并结合从聚类比较中得出的蛋白质组学综合指数；其次，进行探索性的临床亚组表征，包括童年逆境，鉴于有证据表明早期生活应激可能影响长期的应激-免疫调节和外周生物学（Chen等，2021；Entringer和Heim，2024）。我们假设BD相对于对照组会显示出蛋白质组学差异，且无监督聚类将识别出BD内的潜在分子结构。

章节摘要

材料与方法

以下研究是在法国I-GIVE（免疫遗传学、炎症、逆转录病毒、环境）队列上进行的，该队列已有描述（Boukouaci等，2024；Foiselle等，2023；Tamouza等，2021；Zachos等，2024）。队列的方法学细节详见这些参考文献。

BD与健康对照组之间的差异表达蛋白质

在插补的病例对照分析中，为1,034个蛋白质检测拟合线性模型，以诊断组（BD，n = 248；对照组，n = 76）为主要预测因子，并校正年龄、性别和BMI。在FDR P值 < 0.05时，527个检测与诊断组相关，其中175个也通过了Bonferroni校正（P < 4.84 × 10^-5）（图1a；补充材料2）。最强信号包括与免疫和炎症调节、代谢、氧化应激相关的蛋白质，

讨论

我们的研究识别出527种在BD患者和健康对照组之间存在差异的血浆蛋白质，其中134种在插补和完整病例分析中均显著。这些蛋白质主要与免疫、代谢、血管和细胞应激过程相关，但通路富集分析结果信号有限。为考察BD内部的生物学异质性，我们使用100种变异最大的蛋白质进行无监督聚类，并识别出两个不同的聚簇

CRediT作者贡献声明

Bruno Pedraz-Petrozzi：。 Wahid Boukouaci：写作 – 审阅与编辑、验证、监督、数据整理。 Ophélia Godin：写作 – 审阅与编辑、方法学、调查、数据整理。 Jérémy Bernard：写作 – 审阅与编辑、验证、数据整理。 Lauren Hasty：。 Jean-Romain Richard：写作 – 审阅与编辑、验证、资源、方法学、调查、数据整理。 Caroline Barau：写作 – 审阅与编辑、方法学、调查。 Philippe Le Corvoisier：

伦理批准与参与同意

本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并获得当地伦理委员会（法国克雷泰伊亨利-蒙多尔医院；CPP ?le-de-France IX，编号08–046）和?le-de-France III保护人员委员会（第3139号）的批准。所有参与者在充分了解研究程序后均提供了口头和书面知情同意。

发表同意

不适用。

雇佣关系

其他作者均未受雇于或签约于任何可能因本手稿的发表而获得或失去经济利益的组织。

个人经济利益

作者未从与本研究相关的商业实体获得任何形式的经济报酬（如薪酬、股票、咨询费等）。

资金支持

本项目获得了国家研究局（I-GIVE ANR-13-SAMA-0004–01）、欧洲神经科学资金网络（ERA-NET NEURON）基金（ANR-18–0008-01）以及FondaMental基金会创建法国I-GIVE队列的资金支持。我们也感谢法国国家健康与医学研究机构（INSERM）。本研究获得了Olink（赛默飞世尔科技）的实物支持，包括提供Olink Reveal面板试剂和

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：BP-P承认收到中央精神病研究所的研究种子基金和基金会Immunit?t und Seele的资助。GMK就本手稿内容无利益冲突需声明。为完整披露，GMK因《剑桥大学精神病学教科书》获得了剑桥大学出版社的版税，

致谢

我们感谢参与本研究的患者。所有作者感谢国家研究局（VIP，ANR C-08-28以及I-GIVE ANR-13-SAMA-0004-01）、欧洲神经科学资金网络（ERA-NET NEURON）基金（ANR-18-0008-01）的支持。我们也感谢法国国家健康与医学研究机构（INSERM）和FondaMental基金会的财务支持。

声明

我们承认使用了ChatGPT（OpenAI，GPT-5.6，访问

引言