中枢神经系统血管母细胞瘤术前栓塞的可行性与风险：国家VHL转诊中心单中心队列研究

《Brain and Spine》：Feasibility and Risks of Preoperative Embolization for CNS Hemangioblastoma Surgery at a National VHL Referral Center

　　

背景：血管母细胞瘤（Hemangioblastoma, HBL）是中枢神经系统（central nervous system, CNS）中高度血管化的肿瘤，最常见于小脑、脑干和脊髓。CNS-HBL可散发发生，或与von Hippel-Lindau（VHL）病相关，后者是由VHL肿瘤抑制基因致病性变异引起的常染色体显性遗传综合征。术前血管内栓塞被选择性用于在切除前减少肿瘤血管化。然而，其适应证仍不明确，且已报道的风险和结局在不同的小型异质性系列中差异很大。肿瘤位置、VHL状态、治疗选择和去血管化定义的差异使现有证据的解读复杂化。 在国家VHL转诊中心，该中心每年为超过300名VHL患者提供多学科诊疗，研究人员维护着一个CNS-HBL手术的机构登记数据库。本研究描述了在诊断性血管造影并计划栓塞后进行的操作，包括被判定为不安全或技术上不可行的栓塞病例。研究聚焦于技术可行性。功能结局以描述性方式报告，并对按血管造影可行性定义的组间进行探索性比较。 方法：研究人员对前瞻性维护的VHL/HBL数据库进行了回顾性分析，该数据库由REDCap（Research Electronic Data Capture）管理。登记数据库包括在本中心接受至少一处CNS HBL手术的患者。临床和影像数据由VHL团队在常规门诊监测访视和住院期间录入。患者结局和并发症随访同样由专门的VHL团队评估。本研究筛选了1997年1月1日至2025年7月31日的所有记录。 纳入所有在术前进行经动脉诊断性脑血管或脊髓血管造影并计划行术前肿瘤栓塞的CNS-HBL手术，无论最终是否实现栓塞。可行性从介入报告中提取，并分类为已栓塞或不可行。去血管化程度为治疗操作者根据介入报告记录的血管造影估计的肿瘤血管化减少程度。这些基于报告的估计被回顾性分组为：（1）<50%去血管化（低），（2）50–75%（部分），（3）>75%（近乎完全）。所有四个治疗类别的比较还包括不可行病例，即未给予栓塞剂的病例。 基线及围手术期变量包括年龄、性别、VHL状态、手术持续时间、从计划栓塞的血管造影到手术的间隔时间、估计失血量（estimated blood loss, EBL）和红细胞（red blood cell, RBC）输注。血红蛋白（hemoglobin, Hb）在手术前即刻和术后首次测量时获取（中位数1天，范围0–1天）。围手术期下降计算为ΔHb。术前使用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）记录功能状态。对于存活者，术后mRS在与术后MRI相关的随访时评估。术后死亡编码为mRS 6。改善、无变化和恶化分别定义为记录的mRS降低、无变化或升高。肿瘤特征包括位置、腔室和体积，体积估计为A×B×C/2，其中A、B和C代表最大正交肿瘤直径。记录的以mm3为单位的体积转换为mL。切除程度从术后MRI报告中获取。 手术报告被审查以获取手术野的描述。评估分类为有利（例如，出血减少或解剖平面改善）或不利（例如，持续高血管化或过度出血）。这一定性终点反映手术报告描述，与测量的EBL不同。这些回顾性评估与栓塞状态和去血管化类别相关。 在本分析中，血管造影相关并发症包括记录在案的血管通路损伤、导管相关或非靶动脉损伤，以及计划栓塞的血管造影期间或之后立即发生的肿瘤出血。无论事件是否造成持久后遗症均予以计数。在不可行病例中，后续手术期间或之后发生的出血被描述为手术不良事件，不计入血管造影相关并发症数。 病例的时间分布按手术年份汇总在1997–1999、2000–2009、2010–2019和2020–2025期间。个体病例特征、记录的栓塞剂、去血管化类别、并发症以及术前和术后mRS在补充表S2中提供。 手术适应证在跨学科肿瘤会议上常规讨论。当考虑术前栓塞时，病例在血管造影前与介入神经放射科医师共同审查。进行经动脉栓塞的决定取决于手术过程中显示的血管解剖。 在21例已栓塞病例中，19例（90.5%）使用颗粒治疗，2例（9.5%）使用Onyx。最常用的颗粒为Contour 150–250 μm（7/21）、Contour 250–355 μm（5/21）和Contour 45–150 μm（3/21）。4例颗粒未具体说明。 统计分析：分析强调经动脉可行性和手术并发症的描述性报告。连续变量以中位数和四分位距（interquartile range, IQR）或范围（如指示）汇总。分类变量以计数和百分比报告。连续变量的组间比较使用Mann–Whitney U检验，分类比较使用Fisher精确检验。术前和术后配对值使用Wilcoxon符号秩检验比较。改善、无变化和恶化的mRS分布使用2×3 Fisher–Freeman–Halton精确检验比较。所有检验均为双侧。报告的p值为探索性。组由血管造影可行性定义，这些比较无法估计因果治疗效果。可行性和并发症比例的精确双侧95%置信区间使用Clopper–Pearson方法计算。事后影响分析在排除单一术后死亡后重复三类别功能比较。死亡仍包含在主分析中。分析使用每个结局的可用观察值，不进行插补。 统计分析在R（Version 4.6.1）和RStudio（Posit PBC, Version 2026.08.0+187）中使用tidyverse、scales、gridExtra和cowplot包进行。精确二项置信区间和事后影响分析使用Python 3.12.14计算，Fisher–Freeman–Halton检验采用固定边际枚举。 结果：登记数据库包括237名个体，他们接受了565次手术，治疗804个CNS-HBL。27例手术（27名患者）在术前进行了计划栓塞的血管造影。21/27例（77.8%；95% CI 57.7–91.4%）进行了栓塞。在6例（22.2%）中，血管造影识别出妨碍栓塞的解剖结构。在已栓塞病例中，13/21例（61.9%）去血管化>75%，6/21例（28.6%）为50–75%，2/21例（9.5%）为<50%。队列包括16例脊髓病例（13例已栓塞，3例不可行）和11例颅内病例（8例已栓塞，3例不可行）。脊髓病变的中位肿瘤体积为2.2 mL（IQR 1.7–2.9），颅内病变为7.6 mL（IQR 5.6–17.1）。16例脊髓病例中10例和11例颅内病例中3例记录了>75%的去血管化。27例纳入手术发生在2005年至2024年间。1997–1999年无病例；2000–2009年2例，2010–2019年12例，2020–2025年13例。对应的已栓塞/不可行病例数为0/0、2/0、11/1和8/5。25例手术（92.6%）发生在2010年及以后。 在6例中，血管造影显示了使栓塞不安全或技术上不可行的解剖结构。限制包括多个小供血动脉、对脊髓或脑干的共享供血、危险吻合，以及无法获得能避免反流进入重要血管的导管位置。3例为脊髓，3例为颅内，包括2例闩部（obex）病变。在1例脊髓病例中，次日第二次血管造影尝试也未成功。 27例纳入手术中发生4例血管造影相关并发症（14.8%；95% CI 4.2–33.7%）。全部4例发生在21例已栓塞病例中（19.0%；95% CI 5.4–41.9%）。2例血管损伤（股动脉夹层和腰动脉分支穿孔）发生在脊髓病例中，未报告后遗症。2例事件造成永久性神经功能缺损：迷路动脉损伤伴听力和面部缺损，以及术中肿瘤出血伴脑室内扩展需要紧急手术减压。两者均发生在颅内病例，对应2/8例颅内栓塞。27例中2例（7.4%；95% CI 0.9–24.3%）发生永久性神经功能缺损，21例已栓塞病例中2例（9.5%；95% CI 1.2–30.4%）。13例已栓塞脊髓病例中未记录手术相关神经功能缺损。 探索性手术结局：已栓塞病例的中位手术持续时间为271分钟（IQR 230–332），不可行病例为372分钟（IQR 345–439）（P = 0.031）。EBL在18/21例已栓塞和6/6例不可行病例中可用。中位EBL分别为425 mL（IQR 263–1125）和600 mL（IQR 340–1100）（P = 0.79）。17/20例可评估的已栓塞病例（85%）和6/6例不可行病例（100%；P = 1.00）记录了完全切除。1例已栓塞病例的切除程度评估不可用。0/21例已栓塞病例记录RBC输注，1/6例不可行病例记录输注（后者接受7个单位）。已栓塞和不可行病例的中位术前Hb分别为14.6和14.7 g/dL（P = 0.84），术后Hb分别为11.4和10.9 g/dL（P = 0.88）。中位ΔHb为2.6 g/dL（IQR 1.9–4.3）对比4.1 g/dL（IQR 3.2–4.6；组间P = 0.30）。已栓塞组缺失1例术后Hb值；配对Hb测量和ΔHb在20/21例已栓塞和6/6例不可行病例中可用。手术野在17/27例（63.0%）中被描述为有利，10/27例（37.0%）为不利。探索性比较在四个去血管化类别中得出P = 1.00，在已栓塞与不可行病例间得出P = 1.00。 探索性功能结局：在21例已栓塞病例中，10例（47.6%）术后mRS相对术前评估改善，9例（42.9%）无变化，2例（9.5%）恶化。在6例不可行病例中，无改善，3例（50.0%）无变化，3例（50.0%）恶化。改善/无变化/恶化完整分布的探索性比较得出P = 0.031（2×3 Fisher–Freeman–Halton精确检验）。组内配对比较在已栓塞病例中得出P = 0.078，在不可行病例中得出P = 0.174（Wilcoxon符号秩检验）。在排除术后死亡的事后影响分析中，剩余5例不可行病例包括3例mRS无变化和2例mRS恶化；无改善。三类别比较得出P = 0.074。 讨论：本系列描述了27例选择性CNS-HBL手术中的经动脉栓塞可行性、解剖限制、手术并发症和术后结局。21例进行了栓塞，而6例血管造影识别出妨碍安全经动脉治疗的解剖结构。后者构成一个由血管解剖选择的亚组，不能作为匹配对照组。由于决定可行性的解剖也可能影响手术难度和结局，组间差异无法确立治疗效果。 在6例不可行病例中，血管造影记录了遇到的解剖限制，包括对重要组织的共享供血和与不可接受反流风险相关的导管位置。这些观察支持记录放弃经动脉治疗的原因以及实现的去血管化程度。值得注意的是，在1例栓塞不可行的患者中，发生了大量围手术期出血伴不可逆脑干损伤和死亡，尽管进行了抢救手术。这造成临床上的两难境地：更复杂的肿瘤可能最需要栓塞，但它们也携带更高的手术风险。然而，该不可行病例后的致命出血说明了选定病变中手术风险的严重性，但不能确立栓塞本可预防该事件。 前瞻性研究应记录预期方法、血管解剖、未治疗原因、栓塞剂、手术相关事件和标准化功能结局。临床有效性评估需要可比较的治疗组以解决混杂。 优势包括前瞻性维护的机构登记数据库、多学科VHL/HBL诊疗，以及纳入未实施计划栓塞的病例。详细的不可行病例提供了仅限于已完成栓塞的系列中缺失的信息。 局限性包括回顾性分析、小型且高度选择的队列，以及阻止已栓塞与不可行病例间因果比较的解剖选择。大量探索性比较增加了偶然发现的风险，非显著基线比较或共享初始理由均不能确立组的可交换性。登记数据库筛查覆盖1997–2025年，但纳入手术发生在2005–2024年间，27例中25例自2010年起执行。本系列主要反映颗粒栓塞。患者选择、设备、栓塞材料和围手术期护理的变化可能影响可行性和结局。全部6例不可行病例自2019年起发生，因此可行性组在时间分布上也存在差异。研究跨越1997–2025年，主要反映颗粒栓塞。技术和围手术期护理的变化限制了向当前实践的推广。去血管化由操作者报告，手术野评估为定性。由于纳入要求后续手术，这些数据描述了纳入的手术队列，而非转诊血管造影后的每个可能事件。 结论：在这个多学科国家VHL转诊中心内的选择性单中心队列中，27例CNS-HBL手术中21例进行了经动脉栓塞。解剖限制在6例中阻止了栓塞。发生4例血管造影相关并发症，全部在已栓塞病例中，包括2例无报告后遗症的血管损伤和2例造成永久性神经功能缺损的事件。本研究描述了技术可行性、放弃栓塞的原因和手术相关伤害。解剖选择组间的手术和功能结局差异不能确立栓塞的获益。需要标准化解剖描述、透明的患者和手术分母以及前瞻性结局评估来改善证据基础。

论文解读

一、研究背景与目的

血管母细胞瘤（Hemangioblastoma, HBL）是中枢神经系统（central nervous system, CNS）中一种高度血管化的肿瘤，最常见于小脑、脑干和脊髓。CNS-HBL既可散发发生，也可与von Hippel-Lindau（VHL）病相关，后者是由VHL肿瘤抑制基因致病性变异引起的常染色体显性遗传综合征。术前血管内栓塞被选择性应用于切除前减少肿瘤血管化，其理论依据在于降低手术出血风险、改善手术野条件。然而，栓塞的适应证目前仍不明确，不同小型异质性系列中报道的风险和结局差异很大。肿瘤位置、VHL状态、治疗选择以及去血管化定义的差异使现有证据的解读十分复杂。既往文献多局限于已完成栓塞的病例系列，对因解剖原因未能实施栓塞的病例缺乏系统报告，导致无法全面评估栓塞的可行性和风险。因此，该研究在国家VHL转诊中心这一特殊临床背景下，基于前瞻性维护的登记数据库，系统描述了计划栓塞的CNS-HBL手术队列，重点关注经动脉栓塞的技术可行性、解剖限制、手术相关并发症及功能结局，旨在为术前栓塞的临床决策提供更完整的证据基础。

二、研究设计与方法

该研究为单中心回顾性分析，数据来源于弗莱堡大学医院国家VHL转诊中心前瞻性维护的VHL/HBL登记数据库（REDCap管理）。研究筛选了1997年1月1日至2025年7月31日期间所有记录，纳入所有在术前进行经动脉诊断性脑血管或脊髓血管造影并计划行术前肿瘤栓塞的CNS-HBL手术，无论栓塞最终是否实现。最终纳入27例手术（27名患者），其中21例成功栓塞，6例因解剖限制未能栓塞。主要技术方法包括：经动脉诊断性血管造影及选择性栓塞术（主要使用Contour颗粒，少数使用Onyx）；去血管化程度由操作者根据血管造影估计并分为低（<50%）、部分（50–75%）、近乎完全（>75%）三类；围手术期变量包括手术持续时间、估计失血量（estimated blood loss, EBL）、红细胞输注、血红蛋白变化（ΔHb）；功能状态使用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）在术前和术后评估。统计分析以描述性报告为主，组间比较采用Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验和Fisher–Freeman–Halton精确检验，置信区间采用Clopper–Pearson方法计算。

三、研究结果

3.1 栓塞可行性

在27例计划栓塞的手术中，21例（77.8%；95% CI 57.7–91.4%）成功完成栓塞，6例（22.2%）因血管造影显示妨碍安全栓塞的解剖结构而未能实施。在已栓塞病例中，13例（61.9%）实现>75%去血管化，6例（28.6%）为50–75%，2例（9.5%）为<50%。队列包括16例脊髓病例（13例已栓塞，3例不可行）和11例颅内病例（8例已栓塞，3例不可行）。脊髓病变中位肿瘤体积为2.2 mL，颅内病变为7.6 mL。纳入手术发生在2005至2024年间，25例（92.6%）自2010年起执行。

3.2 放弃栓塞的解剖原因

在6例不可行病例中，血管造影识别的限制包括：多个小供血动脉、对脊髓或脑干的共享供血、危险吻合，以及无法获得能避免反流进入重要血管的导管位置。3例为脊髓病例，3例为颅内病例（包括2例闩部obex病变）。其中1例脊髓病例次日再次尝试血管造影仍未成功。

3.3 手术相关并发症

27例中发生4例血管造影相关并发症（14.8%；95% CI 4.2–33.7%），全部发生在21例已栓塞病例中（19.0%）。2例血管损伤（股动脉夹层和腰动脉分支穿孔）无报告后遗症；2例造成永久性神经功能缺损：迷路动脉损伤伴听力和面部缺损，以及术中肿瘤出血伴脑室内扩展需紧急手术减压。两者均发生在颅内病例（2/8例颅内栓塞），永久性神经功能缺损总体发生率为7.4%（2/27）。13例已栓塞脊髓病例中无手术相关神经功能缺损记录。

3.4 探索性手术结局

已栓塞病例中位手术持续时间为271分钟，不可行病例为372分钟（P = 0.031）。中位EBL分别为425 mL和600 mL（P = 0.79）。完全切除率在已栓塞组为85%（17/20），不可行组为100%（6/6；P = 1.00）。已栓塞组无RBC输注记录，不可行组1例接受7个单位输注。中位ΔHb在已栓塞组为2.6 g/dL，不可行组为4.1 g/dL（P = 0.30）。手术野描述为有利的比例在两组间无显著差异（P = 1.00）。

3.5 探索性功能结局

已栓塞组中，10例（47.6%）术后mRS改善，9例（42.9%）无变化，2例（9.5%）恶化。不可行组中，无改善，3例（50.0%）无变化，3例（50.0%）恶化。三类别分布比较得出P = 0.031。排除术后死亡的事后分析得出P = 0.074，显示单一严重事件对小组结果的影响。

3.6 典型不良事件

1例不可行病例（闩部obex病变）因多个穿支供血无法栓塞，术中发生大量出血（EBL 2740 mL），术后急性出血致脑干压迫和脑室内扩展，最终患者死亡。另1例已栓塞病例（obex病变）在部分栓塞后发生术中肿瘤出血，需紧急减压和切除，术后mRS从3恶化至5。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本系列中21/27例成功栓塞，6例因解剖限制未能实施，后者构成由血管解剖选择的亚组，不能作为匹配对照组。由于决定可行性的解剖因素可能同时影响手术难度和结局，组间差异不能确立栓塞的治疗效果。与既往文献相比，本研究的去血管化比例（>75%占61.9%）与部分已发表系列相近，但各系列在解剖、转诊标准和定义上的差异限制了直接比较。关于手术时机，本中心中位间隔为1天，与推荐早期手术的文献一致。并发症方面，4例血管造影相关并发症全部发生在已栓塞病例中，2例造成永久性神经功能缺损，均位于颅内病例，提示颅内HBL栓塞风险高于脊髓。研究优势在于前瞻性登记数据库、多学科诊疗以及纳入未实施栓塞的病例；局限性包括回顾性设计、小样本、解剖选择的混杂、时间分布差异（全部6例不可行病例自2019年起发生）以及操作者报告的去血管化估计的定性特征。

结论：在这个选择性单中心队列中，27例CNS-HBL手术中21例成功实施了经动脉栓塞，6例因解剖限制未能栓塞。4例发生血管造影相关并发症，全部在已栓塞病例中，包括2例永久性神经功能缺损。解剖选择组间的手术和功能结局差异不能确立栓塞的获益。研究强调，标准化解剖描述、透明的患者和手术分母以及前瞻性结局评估是改善证据基础的必要条件。