《Brain Stimulation》：High-Capacity transcranial Direct Current Stimulation (HC-tDCS)
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大多数经颅直流电刺激（tDCS）试验使用的刺激强度为2 mA。相对较少的研究探索更高的刺激强度，范围在每电极2.5至4 mA之间，或采用多电极（高清晰度）阵列以增加总电流输注量。增加刺激强度会线性增加脑内电场强度，并在动物模型中增强细胞反应。临床对tDCS的反
大多数经颅直流电刺激（tDCS）试验使用的刺激强度为2 mA。相对较少的研究探索更高的刺激强度，范围在每电极2.5至4 mA之间，或采用多电极（高清晰度）阵列以增加总电流输注量。增加刺激强度会线性增加脑内电场强度，并在动物模型中增强细胞反应。临床对tDCS的反应与个体更高的脑内电场强度相关。由于几毫安的tDCS远低于公认的安全限值，对探索更高电流的犹豫源于惯例以及对皮肤不良事件（不适、红斑、耐受性）的担忧。改进的电极设计可减轻皮肤效应，包括高清晰度（HD）电极、干电极，以及海绵电极盐度和铆钉的改进。本研究介绍了高容量tDCS（HC-tDCS）电极和刺激器，其设计目标是在双额颞叶阵列中输注高电流tDCS，且不影响与传统2 mA海绵电极tDCS相当的耐受性。6 mA HC-tDCS产生的电场强度超过2 V/m。设计特征包括极性特异性粗糙化电极氧化还原层、降低电压的自适应强度控制，以及包括皮肤调理擦拭在内的刺激前程序。
论文解读
一、研究背景与意义
经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）作为一种非侵入性神经调控技术，在神经精神疾病治疗和认知增强领域具有广泛应用前景。然而，目前绝大多数tDCS临床试验采用的刺激强度仅为2 mA，由此在皮层产生的峰值电场强度通常不超过1 V/m，这一强度在部分靶向脑区甚至更低。尽管动物和人体颅内研究已证实亚V/m级别的电场即可产生神经调节效应，但更高的电场强度能够增强急性和可塑性反应，且临床疗效与个体脑内电场强度呈正相关。然而，由于对皮肤不良事件（如不适、红斑、耐受性问题）的担忧，探索更高刺激强度的研究相对有限。虽然tDCS在几毫安强度下远低于公认的安全阈值（基于动物脑损伤模型的安全阈值超过60 mA），但学界对提高电流强度的探索仍受制于传统惯例和皮肤耐受性顾虑。因此，如何在保持良好耐受性的前提下显著提高皮层电场强度，成为拓展tDCS治疗窗的关键技术挑战。
二、研究内容与结论概述
针对上述问题，研究人员开发了一种新型高容量经颅直流电刺激（High-Capacity tDCS, HC-tDCS）电极和刺激器系统。该系统通过创新的电极设计和刺激参数控制，实现了在双额颞叶阵列中输注高达6 mA的刺激电流，同时保持与传统2 mA海绵电极tDCS相当的耐受性。计算模型预测表明，6 mA HC-tDCS产生的皮层电场强度超过2 V/m，较传统2 mA tDCS提高约4.2倍。人体试验证实，10名健康受试者在1至6 mA的HC-tDCS刺激下均表现出良好的耐受性，6 mA HC-tDCS的疼痛评分与传统2 mA海绵电极tDCS无显著差异。这一技术突破为拓展tDCS的治疗窗提供了新的可能性，有望推动tDCS在临床应用中发挥更大的治疗潜力。
三、关键技术方法
研究人员采用了多种关键技术方法开展研究。首先，在电极设计方面，采用增材分层制造工艺制备了包含五层功能结构的HC-tDCS电极，包括粘附水凝胶层、极性特异性粗糙化氧化还原层（阳极采用锌电镀，阴极采用氯化银腐蚀形成）、介电层、导电银层和PET基底层。电极采用新型镰状三角形几何轮廓设计，以适应双额颞叶无发头皮区域的曲率。其次，在刺激器设计方面，采用混合电流/电压控制电路，实现60至120秒的自适应电压控制斜坡上升，并在目标电流下维持恒流刺激30分钟。第三，通过扫描电子显微镜（SEM）表征电极表面形貌，采用电化学阻抗谱（EIS）和过电位测量评估电极电化学性能。第四，利用八名健康参与者的高分辨率MRI数据构建有限元模型（FEM），通过求解拉普拉斯方程预测皮层电场分布。第五，采用FreeSurfer进行皮层重建和HCP-MMP1.0图谱分区，分析各感兴趣区域（ROI）的电场强度。第六，开展单盲随机交叉设计的人体试验，10名健康受试者（5男5女，年龄18-49岁）接受七次刺激 sessions，包括1至6 mA的HC-tDCS和2 mA传统海绵电极tDCS，通过视觉模拟疼痛量表（VAS-P100）、不良事件问卷、Draize红斑评分和热成像等手段评估耐受性和皮肤反应。
四、研究结果
HC电极氧化还原层SEM表征： 通过扫描电子显微镜对阳极（Zn）和阴极（AgCl）的氧化还原层进行表征，结果显示电极表面具有粗糙的三维形貌，显著增加了可用于氧化还原反应的实际表面积，为高电流输注提供了电化学基础。
HC电极EIS和过电位测量： 在10 mA恒流放电60分钟（超过HC-tDCS规格）后，电极阻抗幅值增加，与氧化还原层消耗一致，而阻抗相位基本不变。在1至10 mA恒流放电过程中，过电位随电流和时间增加，但在规格范围内（6 mA，30分钟）未出现第三阶段（氧化还原分解和电容充电阶段），表明电极在规格范围内具有稳定的电化学性能。
脑电流计算建模： 在八名受试者的MRI衍生头模型中预测皮层电场强度。2 mA F3-F4传统tDCS的峰值电场范围为0.49至0.85 V/m；HC-tDCS在1至6 mA下的峰值电场范围分别为0.38至0.54、0.75至1.08、1.13至1.62、1.50至2.16、1.88至2.72和2.25至3.26 V/m。在相同电流（2 mA）下，双额颞叶HC-tDCS产生的电场略高于F3-F4 tDCS。3 mA HC-tDCS时，电场最弱的受试者已超过2 mA F3-F4 tDCS电场最强的受试者。6 mA HC-tDCS时，电场最弱的受试者其电场强度是2 mA F3-F4 tDCS电场最强受试者的两倍以上。
区域电场分析： 在高阻抗示例头模型中，2 mA F3-F4传统tDCS在十一个感兴趣区域（ROI）的预测电场均较低，范围为0.23至0.45 V/m，无区域接近1 V/m。而6 mA双额颞叶HC-tDCS在所有十一个区域的电场均超过1 V/m，范围为1.02至2.25 V/m。内侧眶额皮层是唯一超过2 V/m的区域（2.25 V/m），其次是额极/前额叶皮层（1.85 V/m）和腹外侧前额叶皮层/额下回（1.68 V/m）。HC-tDCS在各区域的电场较传统tDCS提高3.0至5.8倍，其中3倍增益归因于强度增加，剩余增益（0.99至1.94倍）反映电极阵列几何效应。
人体试验：疼痛、电压和阻抗： HC-tDCS在所有目标电流（1至6 mA）下均具有良好的耐受性，各电流下平均session VAS-P100评分均低于18。疼痛随目标电流增加而增加（β = 3.37, p < 0.001），随刺激时间延长而下降（β = –0.23, p < 0.001），且存在显著的电流×时间交互作用。在相同电流（2 mA）下比较，HC-tDCS的平均疼痛评分较海绵电极tDCS低约9分（p < 0.001）。6 mA HC-tDCS的session平均疼痛评分（17.17 ± 11.12）与传统2 mA海绵电极tDCS（18.30 ± 9.49）无显著差异（平均差异–1.13分，95% CI –11.68至9.42, p = 0.81），非劣效性检验在10分边界内成立（90% CI上限7.42, p = 0.020）。HC-tDCS在所有目标电流下所需输出电压均低于2 mA海绵电极tDCS，6 mA HC-tDCS的平均输出电压较2 mA海绵电极tDCS低约29%。HC-tDCS的阻抗也显著低于海绵电极tDCS（β = –2404.3 Ω, p < 0.001）。
人体试验：不良事件和皮肤反应： 所有HC-tDCS sessions均具有良好的耐受性，仅出现短暂和轻微的感觉。基线症状强度均较低（均值接近1.0，表示"无"症状）。刺激后，各不良事件的强度和相关性评分无显著变化或仅小幅增加。Draize红斑评分分析显示，电流对红斑有显著主效应（β = 0.35, p < 0.0001），即红斑随刺激电流增加而增加，且存在显著的电流×时间交互作用。皮肤温度测量显示，任何条件下电极区域的温度升高均未超过0.6°C。
人体试验：干扰任务和心理结果： 在词汇决策任务（LDT）中，反应时随block增加略有下降（β = –0.00096, p = 0.0081），但无显著的电流主效应或电流×block交互作用，表明HC-tDCS未产生剂量依赖性认知影响。在急性情绪测量中，仅自我报告幸福感显示出未校正的电流依赖性效应（β = 0.54, p = 0.042），但未通过多重比较校正；其余指标（PANAS积极/消极情绪、焦虑、悲伤）均无显著效应。
五、讨论与结论
传统2 mA tDCS产生的峰值脑电场不超过1 V/m，在名义靶向脑区往往更低。虽然亚V/m电场即可产生神经调节效应，但更高电场可增强急性和可塑性反应。HC-tDCS在6 mA下产生的电场较传统2 mA tDCS提高约4.2倍，同时耐受性相当，支持了tDCS治疗窗的实质性扩展。HC-tDCS电极的创新之处在于设计极性特异性高粗糙度氧化还原层（支持法拉第电荷转移）和低电导率水凝胶（增强电流均匀性并限制氧化还原层扩散），并集成为可适形的铰接形状。HC-tDCS刺激器创新性地采用混合电压-电流控制斜坡上升和低顺应电压设计。系统在降低电压下运行，限制了氧化还原电极（1至6 mA、<30分钟时≤1.5 V）和皮肤界面的反应。HC-tDCS使用设计的粘附水凝胶界面支持皮肤连接质量，无需头戴固定装置，但定位限于发际线以下区域。电极按设计为一次性使用，有利于卫生应用。本研究局限于评估健康受试者的单次session耐受性，疗效和长期使用耐受性仍需在特定临床人群中评估。HC-tDCS是否在更高剂量下激活与传统tDCS类似的机制或额外过程（如神经元、血管、类淋巴系统）仍有待研究。HC-tDCS可与加速（间隔）方案结合，例如每日两次6 mA HC-tDCS连续5天（NCT07226011）提供的净电荷量相当于30次传统tDCS sessions。在无耐受性问题的情况下，电场强度约4倍的增加（浅表和深部靶区均超过1 V/m）具有显著的功能意义。
