囊性纤维化合并晚期肺病（ALD）患者接受 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）治疗约30个月后的治疗依从性、心理健康与神经心理副作用：一项纵向研究

《Pulmonology》：Treatment adherence and mental health in people with cystic fibrosis and advanced lung disease treated with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

　　

引言：晚期肺病（advanced lung disease, ALD）是囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者死亡的主要原因。尽管 Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）提供显著临床获益，但对于合并 ALD 的囊性纤维化患者（people with cystic fibrosis, PWCF）的长期治疗依从性、健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）和神经心理副作用知之甚少。本研究评估了依从性、HRQoL、心理健康及 ETI 相关副作用。
方法：在这项纵向研究中，参加 ETI 同情用药计划的 PWCF 与 ALD 患者在 ETI 治疗约 30 个月后接受横断面评估，使用治疗依从性问卷-CF（Treatment Adherence Questionnaire-CF, TAQ-CF）、囊性纤维化问卷修订版（Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, CFQ-R）、患者健康问卷-9项（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）、广泛性焦虑障碍-7项（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）及临时神经心理副作用调查。临床参数（ppFEV₁、身体质量指数（body mass index, BMI）、汗液氯离子）和 CFQ-R 评分从基线随访至 36 个月。
结果：纳入 33 例 PWCF 与 ALD。从基线至 36 个月，汗液氯离子下降 57.4 mmol/L，ppFEV₁ 和 BMI 分别增加 19.4% 和 1.6 kg/m²。HRQoL 在大多数 CFQ-R 域显著改善。平均总体依从性为 75.6%；45.2% 报告高依从性，51.6% 报告中等依从性。未发现依从性与临床或心理健康结局之间存在显著关联。25.8% 和 32.3% 的参与者分别报告注意力困难和失眠。焦虑与记忆和注意力困难及失眠相关。
结论：ETI 开始约 30 个月后，PWCF 与 ALD 维持中等至高依从性，可能反映疾病严重程度和治疗负担。ETI 产生持续肺部和 HRQoL 获益，尽管部分参与者出现持续神经心理副作用，并与焦虑相关。ALD 的综合管理应兼顾身体健康和心理健康。
关键词：治疗依从性；抑郁；生理影响；晚期肺病；ETI 副作用。

研究背景与问题
囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是最常见的常染色体隐性遗传病之一，约每 2,500–2,700 名白人新生儿中 1 例，累及肺、胰腺、生殖道、肠道和肝脏等多器官。晚期肺病（advanced lung disease, ALD）仍是 CF 常见且最常见的死亡原因。ALD 导致频繁住院、专门照护和沉重的每日治疗负担，每日治疗需 2–4 小时，并增加躯体与情绪症状以及抑郁和焦虑风险。2024 年欧洲登记中，除肺移植受者外，CF 人群 ALD 比例不足 2%；意大利 2024 年成人 PWCF 合并 ALD 比例不足 10%。美国近期指南将 ALD 定义为第1秒用力呼气容积占预计值百分比（ppFEV₁）<40%、转诊肺移植或符合特定氧合/功能标准。当前对新高度有效调节剂如何影响肺部或心理社会结局、以及 ALD 患者报告神经心理副作用的程度知之甚少。ETI 即 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor，北美商品名 Trikafta?，欧盟 Kaftrio?，适用于至少一个 F508del 或其他应答变异的 PWCF，由两个校正分子和一个囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）通道增强剂组成。已有研究显示 ETI 改善肺功能、呼吸症状、身体质量指数（body mass index, BMI）和 HRQoL，但近期研究报道显著比例 PWCF 出现严重神经心理副作用，如失眠、认知雾化、记忆问题和心理健康恶化，可能影响依从性和结局。2019 年 Vertex 在意大利为合并 ALD 且至少一个 F508del 变异的 PWCF 启动同情用药计划。早期意大利、爱尔兰和法国数据表明 ETI 改善 ppFEV₁、BMI、汗液氯离子水平、HRQoL 和心理健康，但未评估依从率或负副作用频率。Graziano et al. 在罗马的前瞻性纵向研究评估 ETI 对整体人的影响，发现各领域改善，但相当比例报告神经心理副作用，且未随时间减少。另一个挑战是部分 ALD 患者开始减少标准治疗以降低负担，但缺乏依从性变化如何影响长期结局的数据。SIMPLIFY 显示肺功能良好者停用每日高渗盐水和 dornase alfa 6 周未显著影响肺功能，但因时间短和聚焦肺功能良好者不适用于 ALD；STORM 为期 12 个月也显示可停用高渗盐水和 dornase alfa，但排除了 ALD。Gambazza et al. 评估 ETI 启动对吸入抗生素依从性的影响，强调简化抗生素治疗与病原菌持续时临床恶化风险之间需平衡。因此，评估 ALD 患者 ETI 启动后标准 CF 治疗方案依从率及其长期影响至关重要。当前证据不支持减少多组分 CF 治疗方案，包括物理治疗、雾化治疗、抗生素、胰酶和调节剂治疗；但 ETI 带来呼吸症状和 HRQoL 显著改善后，PWCF 正在降低核心治疗依从性。迄今尚无发表研究评估 ALD 患者 ETI 启动后依从率、抑郁和焦虑症状及 HRQoL。该研究主要目的为评估年龄>12 岁合并 ALD 且接受 ETI 的 PWCF 自我报告治疗依从性，次要目的为探索依从性、抑郁/焦虑症状和 HRQoL 关系，第三目的为评估 ALD 患者 ETI 神经心理副作用频率。这是首个 ETI 在合并 ALD 的 PWCF 中效应的纵向研究。

研究设计与结论意义
该研究为纵向单中心研究，患者来自意大利佛罗伦萨 CF 区域参考中心（Meyer Children’s Hospital IRCCS），该中心照护 410 例 PWCF（62% 成人，38% 儿童）。纳入 2019 年 10 月至 2020 年 5 月参加 ETI 同情用药计划、年龄≥12 岁、具有 F508del 纯合或 F508del 杂合加一个最小功能等位基因、并符合 ALD 定义者。排除机械通气、严重肝损伤、晚期肝病史、实体器官或血液移植史、过去一年酒精/药物滥用、妊娠、不愿避孕的育龄性活跃者、移植或显著合并症如孤独症、精神科诊断者。研究经伦理委员会批准，所有患者及父母/法定监护人签署知情同意。患者连续招募，在平均 30.6 个月（SD 5.7；中位 31.2，四分位距（interquartile range, IQR）26.5–34.7）ETI 治疗后通过常规门诊 QR 码完成自我报告依从性、心理健康和副作用测量，数据用 REDCap 软件收集，约 20 分钟。汗液氯离子在基线和 3、6、12、24、36 个月测量，ppFEV₁ 和 BMI 在 1、3、6、12、24、36 个月收集。患者报告结局横断面评估，临床结局纵向评估。研究结论为：ETI 约 30 个月后，合并 ALD 的 PWCF 维持中至高依从性，可能反映疾病严重程度和治疗负担；ETI 提供持续肺部和 HRQoL 获益，尽管部分参与者出现持续神经心理副作用并与焦虑相关；ALD 综合管理应同时关注身体和心理健康。意义在于补充了 ETI 在 ALD 这一严重、常被排除人群中的长期依从性、心理健康和生活质量证据，并提示未来长期照护需评估依从性、治疗负担、焦虑/抑郁、睡眠、认知主诉和社会功能，而不仅是 ppFEV₁、BMI 和汗液氯离子。

关键技术方法
该研究采用纵向单中心设计，样本队列来源为意大利佛罗伦萨 CF 区域参考中心（Meyer Children’s Hospital IRCCS），受试者为 2019 年 10 月至 2020 年 5 月参加 ETI 同情用药计划的 PWCF 与 ALD。关键技术方法包括：在平均 30.6 个月后横断面使用治疗依从性问卷-CF（Treatment Adherence Questionnaire-CF, TAQ-CF）评估依从性，使用囊性纤维化问卷修订版（Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, CFQ-R）评估 HRQoL，使用患者健康问卷-9项（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）和广泛性焦虑障碍-7项（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）评估抑郁和焦虑，使用临时问卷评估神经心理副作用；纵向收集 ppFEV₁、BMI 和汗液氯离子及 CFQ-R 至 36 个月；采用线性混合效应模型分析纵向变化，以年龄和性别进行校正分析，并使用完整病例和成对完整观察处理缺失数据，分析用 R 4.4.0 完成。

研究结果
入组与基线特征：研究纳入 33 例 ETI 治疗前合并 ALD 的 PWCF，2 例因依从性测量完全缺失被排除，最终 31 例用于特征描述。ETI 启动时，58.1% 为男性，平均（SD）年龄 34（12）岁，ppFEV₁ 31%（6.2%），BMI 20.5（2.8）kg/m²。平均 30.6（5.7）个月 ETI 后，ppFEV₁ 升至 50%（13.8%），BMI 升至 21.6（2.4）kg/m²。93.5% 胰腺功能不全，35.5% 有 CF 相关糖尿病。多数报告与脂肪食物同服 ETI 无困难，ETI 效果符合积极预期并改善生活质量；23% 有时忘记服 ETI，70% 报告降低了其他 CF 治疗依从性。
治疗依从性：通过 TAQ-CF 评估，平均总体依从性为 75.6%，45.2% 高依从，51.6% 中等依从。不同药物平均依从率从 Pep mask 的 46.8（41.5）到维生素的 96.8（18.0）。
临床参数纵向变化：纵向混合模型显示，汗液氯离子从基线至 3 个月显著下降，ppFEV₁ 和 BMI 从基线至 1 个月显著增加；BMI 在基线至 1 个月及 1 至 3 个月也显著增加。汗液氯离子下降及 ppFEV₁、BMI 增加在 ETI 启动至 36 个月随访仍显著。校正年龄和性别后估计值和 p 值无实质变化。
健康相关生活质量：CFQ-R 各域呈上升趋势。Physical Functioning、Respiratory Symptoms、Health Perceptions 在基线至 3 个月显著增加，Vitality 和 Treatment Burden 基线至 3 个月变化接近显著；除 Emotional Functioning 和 Digestion 外，所有 CFQ-R 评分在 ETI 启动至 36 个月显著增加。校正分析无实质变化。
相关性：成对完整观察相关分析显示，PHQ-9 与 GAD-7 显著正相关；较高 GAD-7 焦虑评分与较低 CFQ-R Respiratory Symptoms、Vitality 评分及更多副作用数相关；PHQ-9 与 CFQ-R Vitality 负相关，并与 Respiratory Symptoms 呈边缘负相关。
神经心理副作用：ETI 启动 30 个月后，患者报告头痛 41.9%、失眠 32.2%、记忆困难 29.0%、注意力困难 25.8%、脑雾 13.3%。1 名青少年报告记忆问题和脑雾频率为“very often”，2 名青少年报告失眠“often”。副作用报告率在 16–42%，与使用同一临时测量的前瞻性纵向研究相似。
依从性与临床/心理结局关联：将 17 例低/中等依从者与 14 例高依从者比较，并将严重、中度、轻度抑郁和焦虑合并为有症状类别，未发现依从性与所考虑变量间的统计学显著关联。用 Fisher 精确检验评估各副作用与抑郁、焦虑关联，发现报告记忆和注意力困难及失眠者中焦虑比例显著更高，抑郁无差异。

讨论总结与结论翻译
讨论指出，该研究评估了合并 ALD 的 PWCF 在 36 个月随访中的临床结局，并在平均 30.6 个月 ETI 治疗后横断面评估依从性、心理健康和神经心理副作用。总体依从率 75.6%，其中高依从 45.2%、中等依从 51.6%。这种中至高依从提示该队列并未像其他研究报道的非严重肺功能受损者那样放弃标准治疗。近期“停药”试验有意排除 ALD，因此该人群依从数据很少；RECOVER 研究虽纳入 ALD，但尚未报告依从数据。中高依从可能反映疾病严重程度和更高症状负担。依从性通过自我报告测量，可能有自我报告偏倚；药房续药数据和电子监测等替代方法难以获得且常不完整。ETI 启动后 ppFEV₁、BMI、汗液氯离子和 HRQoL 改善，其时序和方向与 ETI 有益效应一致，但非对照设计不能将变化完全归因于治疗。CFQ-R 多数域从 ETI 启动至 36 个月显著改善，且幅度在 ALD 中此前未记录，提示 ETI 带来深刻且持续 HRQoL 改变。汗液氯离子和 ppFEV₁ 改善在最初几个月出现后稳定。相当比例参与者报告 ETI 相关神经心理副作用，以头痛最多，结果与 Graziano et al. 相似，但该测量未经验证。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）近期为所有 CFTR 调节剂添加警告，特别指出颅内高压（头痛）风险及失眠、情绪和行为改变担忧。高依从与中低依从组间 BMI 和 ppFEV₁ 无显著差异，未检测到依从水平与这些结局关联，但需谨慎解释，因 CF 管理复杂且疾病严重程度可能混杂；小样本限制统计效力。目前无建议在调节剂治疗同时减少常规照护。Hubert et al. 显示启动 ivacaftor 两年后处方 DNAse 减少，并在更大人群验证，这种减少常伴随长期健康改善。尽管有 CFTR 调节剂，仍需有效气道黏液清除治疗；调节剂未完全恢复 CFTR 功能，也不可能改善慢性结构性肺损伤。停止黏液活性治疗是否加重慢性感染并导致长期不良结局仍不确定。肺部感染可触发中性粒细胞涌入，导致黏稠 CF 痰、气道炎症和阻塞，因此有效排痰仍是关键治疗目标。心理健康对 CF 等慢性病管理至关重要。既往研究发现 CF 患者及照护者抑郁和焦虑率高。该研究未发现依从性与抑郁和焦虑症状直接关联；进一步研究应探讨心理健康、依从性、疾病严重程度和 HRQoL 间复杂相互作用。该队列中依从性变化未显著影响心理健康结局，但启动 ETI 显著改善经 CFQ-R 评估的生活质量。ETI 对躯体功能和呼吸症状的影响似乎对心理幸福有强作用，提示需综合改善生理和心理幸福。CFQ-R 中 Physical Functioning、Health Perceptions、Respiratory Symptoms 的显著改善稳健并持续 36 个月，与 Graziano et al. 结果一致。定义最佳依从性困难，通常涉及正确遵循治疗和剂量。次优依从是治疗失败主因，负面影响健康状况、肺功能并增加发病率，明确与治疗失败、较低生活质量和抗生素需求增加相关。PWCF 依从性差与肺急性加重频率增加和 ppFEV₁ 下降更快相关，药物依从性与 CF 患者静脉抗生素使用显著相关。评估 ETI 启动后 CF 维持治疗依从性的研究有限。Howell et al. 发现启动 ETI 后吸入治疗依从性下降；相反，该研究观察到 ETI 启动后依从性极好，可能因受试者基线肺功能较低而促使继续依从。SIMPLIFY 试验研究肺功能相对保留的 ETI 使用者停用每日高渗盐水或 dornase alfa 6 周，显示停用黏液活性治疗未导致肺功能下降，但结果因时间短和仅纳入功能良好者不能推广。该研究局限包括：小队列 33 例 ALD 患者，阴性结果可能反映 II 型错误而非真实无关联，但 HRQoL 稳健持续改善提示效应量大；单中心意大利招募限制普遍性和外部效度；依赖自我报告依从性，易受社会赞许偏倚；临床结局纵向评估，而依从性、心理健康和副作用横断面评估，限制纵向结论并可能引入回忆偏倚；汗液氯离子和 HRQoL 纵向分析在 3 和 6 个月缺失值多，且使用未校正模型。未来研究应使用更客观依从性测量，如药物持有率；临时 ETI 副作用测量基于已发表文献，未来应使用标准化流程开发患者报告副作用清单，从定性访谈开始。结论翻译：总之，研究人员的发现为支持 ETI 治疗在 CF 中积极效应的不断增长的证据增添了有价值见解。未来针对晚期肺病长期照护的研究应包括持续评估依从性、治疗负担、焦虑/抑郁症状、睡眠、认知主诉和社会功能，而不仅仅是 ppFEV₁、BMI 和汗液氯离子。观察到的呼吸症状、肺功能、营养状态和生活质量的显著改善，结合高依从率，强调了 ETI 在 CF 管理中的总体疗效和可接受性。研究人员的发现提示，在合并晚期肺病的 PWCF 中依从性得以维持，且 ETI 即使在疾病更严重者中也对 HRQoL 具有强烈、积极影响。