生物年龄加速与心血管-肾脏-代谢综合征进展的关联：来自UK Biobank与NHANES的证据

《Renal Failure》：Biological age acceleration and cardiovascular–kidney–metabolic syndrome progression: evidence from UK Biobank and NHANES

　　

目的： 研究人员检验了生物年龄加速与心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征进展及基线分期负担之间的关联。 方法： 纵向分析纳入326,218名UK Biobank参与者，横断面分析纳入5,228名NHANES成人。PhenoAge加速与KDMAge加速分别为将各生物年龄指标对实足年龄进行回归所得的残差。研究人员采用病因特异性Cox模型与竞争风险模型对UK Biobank中的两种转归进行建模，并使用调查加权logistic回归比较NHANES中的CKM分期。 结果： 在中位13.48年的随访期间，2,567名参与者从0/1期进展至2/3期，42,835名参与者从1期或2/3期进展至4期。每增加1个标准差（SD），PhenoAge加速与两种转归均相关［风险比（HR）分别为1.234，95%置信区间（CI）1.189–1.281；HR 1.208，95% CI 1.197–1.218］。KDMAge加速对应的HR分别为1.229（95% CI 1.180–1.280）和1.220（95% CI 1.207–1.232），所有P值均<0.001。在考虑竞争性死亡后，结果方向保持一致。二分类加速衰老的关联在错误发现率校正后仍显著，UK Biobank样条分析提示可能存在非线性关系。在NHANES中，PhenoAge加速与1期、2/3期和4期（相对于0期）相关，对应的比值比（OR）分别为1.154（95% CI 1.107–1.202）、1.221（95% CI 1.176–1.268）和1.333（95% CI 1.249–1.423），所有P值均<0.001。KDMAge加速的OR分别为1.025（95% CI 1.006–1.044；P=0.012）、1.038（95% CI 1.019–1.057；P<0.001）和1.041（95% CI 1.011–1.073；P=0.010）。 结论： 生物年龄加速与CKM进展及基线负担相关。KDMAge的跨队列可比性仍不确定。增量预测价值与临床实用性尚未得到验证。

论文解读

一、研究背景与问题

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征描述了肥胖、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD）之间相互关联的负担，这些疾病共同导致多器官功能障碍和不良心血管结局。CKM框架将该负担概念化为一个临床连续谱，从无危险因素状态延伸至已确立的临床CVD，凸显了代谢、肾脏与心血管疾病进行性汇聚的特点。CKM分期进展具有重要的预后意义，更高的分期负担以及糖尿病与肾脏病共存与心血管事件和死亡风险增加相关。在美国人群中，糖尿病和CKD各自与10年死亡率升高相关，而两者共存则与显著更高的10年死亡风险相关。因此，探究与CKM分期进展相关的因素有助于深化对该疾病连续谱的理解。

全球人口老龄化正在加速，预计到2050年65岁及以上成人数量将超过16亿。衰老是心血管代谢、肾脏及CVD负担的主要驱动因素，代谢综合征在老年人群中尤为普遍。进行性CKD与肾脏衰老共享多种生物学特征，包括细胞衰老和组织修复受损。生物年龄的概念旨在捕捉超越实足年龄的个体间生理衰老异质性，并已被证实与成人人群的发病率和死亡率相关。在现有生物年龄指标中，PhenoAge和KDMAge是基于血液化学的算法，整合了常规检测的生物标志物，因此可应用于大规模人群队列。生物年龄加速指生物年龄超过实足年龄所预期的水平，与年龄相关疾病负担和死亡率相关。尽管PhenoAge和KDMAge已被证实与心血管代谢多病共存、肾脏结局和死亡率相关，但它们与CKM分期负担及纵向CKM进展的具体关系仍未得到充分表征。为此，研究人员以UK Biobank作为主要纵向队列，评估基线PhenoAge和KDMAge加速是否与后续CKM进展相关，并以NHANES作为独立的人群横断面队列，在美国人群样本中检验生物衰老与基线CKM分期负担的关联。

二、研究设计与主要结论

本研究采用双队列设计。UK Biobank为前瞻性人群队列，基线评估于2006至2010年间进行，最终纳入326,218名参与者进行纵向分析。NHANES为美国疾病控制与预防中心实施的横断面监测项目，本研究使用了可获得生物年龄数据集的三个非连续周期（2005–2006、2007–2008和2015–2016），最终纳入5,228名具有阳性空腹子样本权重的成人进行调查加权横断面分析。研究得出以下主要结论：在UK Biobank中，较高的生物年龄加速与CKM进展风险增加一致相关；在NHANES中，两种生物衰老指标均与更晚期的基线CKM分期负担呈正向横断面关联。这些发现支持基于血液化学的生物衰老指标与CKM结局的相关性，但增量预测性能和临床实用性尚未得到评估。

三、关键技术方法

研究人员采用了以下主要技术方法：其一，生物衰老量化采用两种经验证的基于血液化学的指标——PhenoAge（由实足年龄和九项常规检测生物标志物计算：白蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、C反应蛋白、葡萄糖、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、白细胞计数和淋巴细胞百分比）和KDMAge（采用Klemera-Doubal法，纳入肺功能、血压调节、代谢状态、肾功能和全身炎症相关指标，包括第一秒用力呼气容积、收缩压、白蛋白、碱性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、C反应蛋白、糖化血红蛋白和总胆固醇）。其二，生物年龄加速定义为各生物年龄指标对实足年龄进行队列特异性线性回归所得的残差，正值表示加速衰老。其三，CKM综合征依据美国心脏协会框架定义，将2期和3期合并为中间CKM类别。其四，UK Biobank采用病因特异性Cox比例风险模型评估两种预设转归，并辅以Fine-Gray竞争风险模型；NHANES采用调查加权分期特异性logistic回归模型，应用合并空腹子样本权重并考虑分层和初级抽样单位。其五，采用限制性三次样条评估潜在非线性关联，并进行敏感性分析、亚组分析和多重插补分析。

四、研究结果

研究人群与数据完整性： 在UK Biobank提取的502,175名基线参与者中，PhenoAge和KDMAge估算所需生物标志物数据不完整者分别占18.4%和30.4%，最终326,218名参与者纳入纵向分析。在NHANES中，5,228名成人构成调查加权主要分析样本。纳入分析者与排除者在基线特征上总体相似。

基线特征： 两队列的基线CKM分期分布存在差异。UK Biobank中，26,874人为0期，21,948人为1期，253,494人为合并2/3期，23,902人为4期。NHANES调查加权分析中对应的未加权计数分别为516、1,284、2,923和505。CKM分期更晚的参与者年龄更大，临床特征更差。

生物衰老指标与CKM负担或进展： 在UK Biobank中，中位随访时间为13.48年。完全调整后，PhenoAge加速每增加1个SD，从0/1期进展至2/3期的HR为1.234（95% CI 1.189–1.281），从1期或2/3期进展至4期的HR为1.208（95% CI 1.197–1.218）。KDMAge加速对应的HR分别为1.229（95% CI 1.180–1.280）和1.220（95% CI 1.207–1.232）。竞争风险分析结果方向一致。二分类加速衰老分析中，加速衰老者两种转归的HR均显著升高；四分位分析中，最高四分位组HR进一步升高。NHANES调查加权分析中，PhenoAge加速每增加1年与1期（OR 1.154）、2/3期（OR 1.221）和4期（OR 1.333）相对于0期的更高几率相关；KDMAge加速的对应OR分别为1.025、1.038和1.041。所有主要关联在错误发现率校正后仍显著。敏感性分析结果一致，排除首年进展者及完整病例分析均未改变结论方向。

限制性三次样条分析： 在UK Biobank中，从0/1期进展至2/3期时，PhenoAge加速存在非线性证据（P非线性=0.009），KDMAge加速未显示明显非线性（P非线性=0.334）。从1期或2/3期进展至4期时，两种指标均显示显著的非线性关联（P非线性分别为0.002和<0.001）。未识别出临床验证的阈值或生物学切点。

亚组分析： 对早期CKM进展，各亚组关联方向一致，未检测到显著交互作用。对进展至4期，PhenoAge加速的关联在女性、年龄<60岁者及基线2/3期者中更强；KDMAge加速的效应修饰主要体现在年龄组、种族和基线CKM分期方面。

五、讨论与结论

既往关于生物衰老与肾脏及心血管代谢结局的研究多聚焦于单个衰老标志物（如白细胞端粒长度），但单一生物标志物可能不足以反映CKM综合征的多系统紊乱特征。PhenoAge整合炎症和血液学标志物，可反映全身炎症、免疫失调和代谢应激；KDMAge纳入肺功能、血压调节、代谢状态、肾功能和全身炎症相关指标，反映更广泛的生理稳态紊乱。本研究发现两种生物年龄加速指标均与CKM进展相关，且竞争风险分析后关联仍为正向，提示代谢、肾脏、炎症和心血管系统以协调方式共同恶化。研究存在若干局限性：生物年龄仅基线测量；观察性设计不能推断因果；可能存在残余混杂；缺失生物标志物参与者被排除可能引入选择偏倚；2期和3期合并限制了中间阶段异质性评估；共享生物标志物可能造成数学耦合；未评估增量预测性能或临床实用性。

结论： 总之，生物年龄加速与UK Biobank中后续CKM进展及调查加权NHANES分析中更大的基线CKM分期负担相关。PhenoAge和KDMAge加速均观察到这些关联，但KDMAge的跨队列可比性仍不确定。UK Biobank样条分析提示潜在非线性模式。这些指标可能值得作为潜在补充标志物进一步研究，但当前发现尚未确立增量预测或临床实用性。