肿瘤相关免疫衰老：机制、生物标志物与年龄适应性免疫治疗

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Tumor-Associated Immunosenescence: Mechanisms, Biomarkers, and Age-Adaptive Immunotherapy

　　

•免疫年龄可能比时间年龄对免疫治疗的预测价值更高。•衰老的T细胞、NK细胞功能障碍以及髓系细胞衰老在肿瘤微环境中汇聚。•血液、组织及单细胞标志物可以细化免疫年龄分层。•衰老细胞清除剂、细胞因子和代谢调节提供了可测试的辅助策略。•年龄适应性试验应整合虚弱程度、免疫表型和连续采样。

引言

癌症发病率随年龄增长急剧上升，但老年人在许多免疫肿瘤学试验中仍然代表不足（Dolan等，2025）。这种不匹配具有重要的临床意义，因为衰老既改变宿主生理，也影响免疫功能。对于免疫治疗而言，仅凭时间年龄不足以完整描述治疗生物学特征；免疫系统的功能状态可能具有更高的信息价值。免疫衰老描述的是与年龄相关的免疫稳态重塑过程，而非单一缺陷（Liu等，2023；Goyani等，2024）。固有免疫通过抗原呈递受损、髓系细胞功能改变和NK细胞细胞毒性降低而受到影响，而适应性免疫则受到胸腺退化、初始T细胞丧失以及T细胞受体（TCR）库收缩的制约（Wang等，2025；Thomas等，2020）。与此同时，慢性低度炎症，即炎性衰老，维持着进一步扰乱免疫调节的细胞因子网络（Fulop等，2023）。受损的免疫监视反过来可能导致衰老细胞和转化细胞的持续存在（Pereira等，2019）。重要的是，免疫衰老并不简单地反映时间年龄。遗传因素、终身抗原暴露、合并症、环境和生活方式都导致了显著的个体间差异。该表型的某些组成部分可能通过疫苗接种、代谢干预、细胞因子支持和靶向衰老的策略进行潜在修饰（Wu等，2024）。

从历史上看，临床免疫衰老最初被操作化为可测量的全身性表型，而非肿瘤特异性过程。瑞典OCTO-Immune纵向研究在20世纪90年代确定了与高龄老年人较差生存率相关的免疫风险特征（IRP），其特征为CD8细胞比例升高和CD4细胞比例降低、CD4/CD8比值倒置以及T细胞增殖反应受损（Wikby等，1998）。随后的NONA研究将该表型与持续性病毒感染，特别是巨细胞病毒（CMV），以及晚期分化CD8+CD28阴性/CD27阴性T细胞的扩增更紧密地联系起来（Wikby等，2005）。这些研究提供了早期证据，表明生物学免疫年龄可以通过复合免疫特征来表示，而非仅凭时间年龄。此后，该领域已从这一以周围血为主的全身性范式发展为对组织驻留和肿瘤浸润免疫状态的高维分析，使得经典的IRP概念得以在肿瘤微环境特异性衰老、耗竭和治疗脆弱性的背景下重新审视。

这些纵向发现确立CMV血清阳性以及晚期分化CD8+CD28阴性T细胞的扩增为人类IRP的关键相关因素（Pawelec和Derhovanessian，2011）。

性别特异性生物学在定义生物学免疫年龄时也是一个重要的考量因素。免疫衰老轨迹受到性别相关因素的影响，包括性激素差异、遗传调控和免疫细胞组成差异。与男性相比，女性通常表现出更早的较强适应性免疫反应，但在生殖衰老后可能表现出独特的与年龄相关的免疫重塑模式，而男性和女性在炎性衰老的幅度和时机、T细胞亚群再分布以及髓系细胞变化方面可能存在差异。这些差异可能影响免疫衰老标志物的解读，因为相同的标志物谱（例如CD28/CD57表达改变、炎症介质或复合免疫年龄评分）在不同性别之间可能并不代表相同的生物学状态。因此，未来的免疫年龄模型和免疫治疗研究应纳入性别作为生物学变量，以确定标志物阈值、免疫衰老轨迹和对免疫调节治疗的反应是否需要性别特异性解读。

肠道微生物组是生物学免疫年龄的另一个重要决定因素，可能为全身性炎性衰老与肿瘤相关免疫衰老之间提供机制联系。衰老伴随着微生物组组成和功能改变（菌群失调），包括微生物多样性降低以及调节免疫细胞分化、炎症信号传导和屏障完整性的代谢物变化。这些与年龄相关的微生物变化可能影响患者的基线免疫状态并改变对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应，因为特定的微生物群落及其代谢物已在前临床和临床环境中与改善的抗肿瘤免疫相关联。因此，免疫衰老标志物的解读可能需要考虑微生物组相关变量，特别是当使用全身性炎症标志物或免疫细胞表型进行患者分层时。通过饮食干预、益生菌、益生元或其他靶向微生物群策略进行微生物组调节代表了一种潜在的修饰免疫衰老并增强免疫治疗有效性的途径，但仍需前瞻性验证。

在老年宿主中，全身性免疫衰老与肿瘤驱动的免疫重编程交叉作用，在肿瘤微环境（TME）内产生复合功能障碍状态（Gorgoulis等，2019；Wang和Tang，2025）。与年龄相关的变化包括中性粒细胞趋化受损和树突状细胞功能下降、耗竭或衰老样CD8+ T细胞积累、B细胞质量降低以及巨噬细胞向免疫抑制表型极化（Lian等，2020；Scortegagna等，2025）。炎性衰老增加了第二层压力。衰老相关分泌表型（SASP）因子，包括IL-6、IL-1β和TNF-α，可以招募或扩增髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞，从而强化局部免疫抑制（Lian等，2020）。这些过程可能降低治疗反应性，特别是当与年龄相关的免疫功能障碍与肿瘤介导的抑制并存时。

与年龄相关的B细胞重塑也越来越与肿瘤免疫相关。与年龄相关的B细胞（ABCs）随衰老而积累，表现出独特的抗原经历表型和转录程序，这可伴随B细胞生成减少和免疫反应减弱（Cancro，2020）。在肿瘤中，成熟的三级淋巴结构（TLS），其特征为具有生发中心样活性的有序B细胞和T细胞区域，与较强的抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断期间的良好预后相关（Bao等，2024）。这些观察结果共同表明，B细胞衰老和TLS成熟可能代表免疫衰老与免疫治疗反应之间的另一个连接点。

老年患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应具有异质性，而年龄本身并不能解释这种变异（Cook等，2024）。衰老和耗竭可以在T细胞群体中重叠，表现为抑制性受体表达增加和效应功能降低（Akbar和Henson，2011；Kugel等，2018）。胸腺退化限制了初始T细胞、可能具有肿瘤反应性克隆的供应（Lynch等，2009），而慢性炎症和抑制性髓系细胞群体可以进一步限制抗肿瘤免疫（Yamauchi和Takahashi，2025；Veglia等，2021）。我们使用"免疫衰老-免疫治疗干扰轴"这一术语将这些效应组织为三个相互关联的领域：全身性免疫衰老、肿瘤驱动的免疫重塑和治疗特异性脆弱点。该框架旨在作为临床和机制指南，而非新的生物学实体。现有的以年龄为中心或单区室框架不够充分，因为它们往往将时间年龄、全身性免疫表型、肿瘤局部免疫重塑或治疗敏感性孤立考虑。这种分离可能有助于解释为什么老年患者的临床结局似乎不一致：某些队列可能从抗PD-1治疗中保留有意义的获益，而另一些队列则在全身性免疫衰退与强抑制性肿瘤微环境和有限效应储备同时存在时经历早期治疗失败。因此，该轴旨在在单一框架中整合宿主水平免疫衰老、局部肿瘤-免疫状态和治疗特异性依赖性，为解释不一致的临床发现提供机制基础，并开发生物标志物指导的患者分层。老化模型中的研究表明，对检查点阻断的受损反应有时可以通过细胞因子支持或其他免疫再干预措施得到改善（Judge等，2020）。然而，转化仍受到生物标志物标准化薄弱和前瞻性试验中老年或虚弱患者人数较少的限制。

尽管关于免疫衰老和癌症的广泛综述已经存在，但一个关键的未解决问题是衰老、终末分化、耗竭、无能、虚弱和时间年龄的概念混淆，这些代表了重叠但生物学上不同的状态。这种缺乏区分可能使免疫治疗研究的解读复杂化并阻碍向生物标志物指导的治疗策略的转化。因此，本综述通过使用"免疫衰老-免疫治疗干扰轴"作为从机制到转化的框架来解决这一缺口，将全身性免疫衰老和肿瘤驱动的免疫重塑与可测量的生物标志物、可修饰的治疗脆弱性和年龄适应性试验设计联系起来。

本综述重点关注全身性免疫衰老与肿瘤相关免疫功能障碍之间的重叠。我们考察了T细胞衰老和耗竭、固有免疫衰老、胸腺和造血功能衰退、与免疫年龄和ICI结局相关的临床证据，以及新兴的生物标志物和再干预策略。核心问题是生物学免疫年龄能否成为患者分层和治疗设计的实用变量。

因此，在整个综述中，我们将细胞衰老、终末分化、耗竭、无能、虚弱和时间年龄视为相关但不等同的状态。这一区分提供了第2-4节的概念透镜，并用于评估所提议的免疫年龄标志物是否在肿瘤生物学、疾病负荷、体能状况和标准炎症标志物之外增加信息。为保持方法和转化清晰性，我们明确区分概念综合与探索性二次分析，并根据支持证据的强度和背景解读定量和治疗主张。

由于本文是叙述性综述而非系统评价，使用了定向文献检索以识别代表性证据。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Cochrane图书馆，从数据库建立至2026年9月，使用"immunosenescence""immune aging""cancer immunotherapy""immune checkpoint inhibitor""T-cell exhaustion""SASP""senolytic"和"immune age"等术语的组合进行检索，并从关键文章的参考文献中识别了额外文献。考虑了与癌症相关免疫衰老、生物标志物、免疫治疗结局和再干预策略相关的英文同行评审研究。优先考虑前瞻性临床试验、系统评价/荟萃分析、共识或指南声明、大型转化队列以及里程碑式的机制性或临床前研究；必要时保留历史经典报告以建立概念发展脉络。由于本综述为叙述性性质，未进行正式的PRISMA筛选、定量荟萃分析和研究水平的偏倚风险评估。

**各节摘要**

**癌症中免疫衰老的机制基础**

肿瘤相关免疫衰老反映了全身性衰老、慢性炎症、持续性抗原暴露和肿瘤来源信号的综合效应。这些力量影响T细胞、NK细胞、巨噬细胞、抗原呈递细胞、胸腺输出和造血谱系平衡（图1）。细胞衰老的概念起源于Hayflick极限，即正常人类二倍体细胞经历有限次数的分裂，后来与进行性端粒缩短在机制上联系起来。

**将免疫衰老与免疫治疗耐药联系起来的临床证据**

时间年龄并不能一致预测ICI获益。更重要的问题是与年龄相关的免疫表型是否能识别具有不同反应、毒性或持久获益概率的亚组。

**肿瘤免疫衰老的诊断和预测生物标志物**

临床上有用的肿瘤相关免疫衰老评估可能需要细胞、分子和功能测量的组合，而非单一标志物。信息量最大的策略可能是区分全身性免疫衰老、局部肿瘤诱导的衰老和可逆的T细胞耗竭。

**克服肿瘤免疫衰老的再干预策略**

治疗策略分为三大类：清除或调节衰老细胞、恢复免疫细胞数量和功能以及纠正代谢缺陷。证据范围从已确立的免疫学机制到早期临床研究，因此必须权衡潜在获益与毒性及从非癌症衰老研究过度外推的风险（图6A）。

衰老细胞清除剂（D+Q、navitoclax）的临床前和早期研究近期扩展。

**未来展望和转化挑战**

转化现在更少依赖于识别额外的与年龄相关的变化，而更多依赖于定义哪些测量是可重复的、哪些模型代表老年患者以及哪些干预措施可以安全测试。图6B总结了这一从生物学谱分析到衰老感知治疗设计的转化序列。

为便于复合免疫年龄评分的验证，我们提出初步最低报告清单：（1）定义每个生物标志物、标本来源、采集……

**结论性论述与批判性展望**

肿瘤相关免疫衰老提供了一个有用的框架，用于理解为什么时间年龄相似的患者可以具有非常不同的免疫能力和治疗结局。"免疫衰老-免疫治疗干扰轴"连接了全身性免疫衰老、局部肿瘤驱动的重塑和治疗特异性脆弱性，同时强调这些组成部分中没有任何一个独立起作用。当前的首要任务是验证多模态生物标志物、使用老龄和人类相关的模型，以及评估……

未引用参考文献：（Deng等，2025；Furman等，2019；Huth等，2016；Li等，2024；Lutz和Quinn，2012；Mac Eochagain等，2018；Palmer等，2018；Yager等，2008）

**CRediT作者贡献声明**

概念化：X.Z.，G.S. 撰写——初稿：H.W.，Z.Y.，H.Z.，Y.J. 撰写——审阅与编辑：H.W.，X.Z. 可视化：H.W.，S.J.，Z.Z.

监督：X.Z.
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。
致谢与资金支持
本研究由中央引导地方科技发展基金项目（246Z7727G）和国家自然科学基金委员会（批准号：82472636）资助。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
术语表
**生物学免疫年龄**：免疫系统衰老的功能性评估，可能与实际年龄不同。
**免疫衰老**：与年龄相关的先天免疫和适应性免疫的重塑，导致免疫储备下降并改变免疫调节。
**炎性衰老**：随年龄增长而发生的慢性低度系统性炎症。
**衰老相关分泌表型（SASP）**：由许多衰老细胞释放的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。
**衰老细胞溶酶体治疗药物**：一种旨在选择性……
吴红娇隶属于华北理工大学生命科学学院和肿瘤学系放射物理技术教研室。在本综述中，吴红娇贡献了初稿撰写、手稿审阅与编辑以及可视化工作。
吴红娇|杨振邦|张红梅|金烨|姬珊珊|张志|孙国贵|张学美