《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Targeting adipose tissue—vascular crosstalk in tumor angiogenesis
编辑推荐：
•脂肪细胞来源的脂肪因子、细胞因子和生长因子影响肿瘤血管生成。•脂肪源性间充质干细胞促进细胞外基质重塑、内皮迁移和肿瘤血管化。•靶向脂肪组织的抗血管生成疗法为抗癌治疗提供了创新策略。•脂联素和化学脂肪因子在不同肿瘤类型中表现出截然相反的作用。•靶向脂肪相关通路的临床前药物展现
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脂肪细胞来源的脂肪因子、细胞因子和生长因子影响肿瘤血管生成。
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脂肪源性间充质干细胞促进细胞外基质重塑、内皮迁移和肿瘤血管化。
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靶向脂肪组织的抗血管生成疗法为抗癌治疗提供了创新策略。
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脂联素和化学脂肪因子在不同肿瘤类型中表现出截然相反的作用。
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靶向脂肪相关通路的临床前药物展现出转化应用潜力。
引言
肥胖是一种全球性慢性代谢障碍，自1980年以来患病率持续上升，其特征为持续性低度炎症，并加速肿瘤发生。流行病学研究已证实，肥胖（定义为体质指数≥30）与13种癌症风险升高相关，包括脑膜瘤、多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胆囊癌、食管癌和甲状腺癌，其中在腺癌中关联尤为显著（Lauby-Secretan等，2016）。除上述已确立的关联外，临床肥胖还与子宫内膜癌和肺癌风险升高有关，在前列腺癌患者中，较高的体质指数与死亡率增加相关。
肥胖的促肿瘤效应日益归因于其诱导血管生成的能力，血管生成是肿瘤生长和进展所必需的过程。新生血管为不断扩大的肿瘤组织提供氧气和营养以满足代谢需求。多种癌症在与高血管化脂肪组织密切相关的背景下发生，脂肪组织为肿瘤生长提供了允许性微环境（Cozzo等，2018）。值得注意的是，富含脂肪细胞的肿瘤微环境不仅促进血管生成，还导致化疗耐药，干扰各种抗血管生成疗法的效果，这已成为癌症治疗中日益严峻的挑战。脂肪组织与肿瘤血管之间的分子机制仍未得到充分阐明。
本综述总结了脂肪分泌功能在肿瘤进展中的作用，并阐述了脂肪微环境组分如何调节血管生成。我们还讨论了靶向脂肪组织治疗的转化前景，以寻找新的抗癌策略。肥胖与肿瘤血管重塑之间的整体关联如图1所示。
章节摘要
肿瘤血管生成
肿瘤扩张需要内皮细胞持续增殖以维持代谢需求。肿瘤血管化通过两种机制进行：劫持现有血管网络和通过多种分子和细胞机制诱导血管生成（Kuczynski等，2019）。在正常生理条件下，血管稳态由促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡所调节。"血管生成开关"由肿瘤响应触发
瘦素
瘦素是一种由白色脂肪组织主要分泌的多效性脂肪因子，在肥胖个体中显著上调，是肥胖、炎症与肿瘤进展之间的关键分子纽带（Scheja和Heeren，2019）。瘦素及其受体在乳腺癌、子宫内膜癌和胰腺癌中过表达，其表达水平与肿瘤微血管密度和血管生成活性呈正相关。瘦素通过以下方式发挥强效促血管生成作用：
脂肪内皮细胞
脂肪驻留细胞对肿瘤分泌的信号做出反应。在炎症性肿瘤基质中，这些细胞迁移至肿瘤病灶以促进恶性进展。脂肪内皮细胞进入体循环，植入肿瘤血管并直接促进血管生成（Zhang等，2009）。在临床前乳腺癌模型中，来自人类白色脂肪组织的CD34?祖细胞比脂肪源性间充质干细胞更快速地驱动血管生成和血管生长。从机制上看，促血管生成
基于脂肪组织的新抗血管生成治疗靶点
脂肪组织是肥胖驱动肿瘤血管生成的关键介导者，使其细胞和分子组分成为有吸引力的治疗靶点。靶向这些因子的药物干预包括中和抗体、受体拮抗剂和小分子抑制剂，各自具有不同的机制、优势和局限性。
临床试验
多项临床试验已研究了靶向脂肪组织-血管生成轴相关通路的药物。
结论
本综述表明，脂肪组织是肿瘤血管生成的核心调节者，通过分泌脂肪因子、炎症介质和生长因子协调促进血管生成。在肥胖状态下，多种促血管生成因子上调，建立了脂肪过度堆积与肿瘤进展加速之间的机制性联系。
关键知识空白仍然存在：脂联素和化学脂肪因子在不同肿瘤亚型中表现出高度可变的血管生成表型，然而
批判性观点
本综述将肥胖相关肿瘤血管生成中的脂肪-血管交互作用构建为一个相互关联的内分泌-旁分泌、细胞和信号网络，而非仅仅是离散血管生成介导因素的简单汇总（图1）。我们系统性地刻画了脂肪组织作为肥胖条件下驱动肿瘤血管生成的主动信号枢纽，综合了涵盖已被充分描述的脂肪因子、炎症介质和生长因子的证据（表1），以及脂肪驻留
作者贡献声明
张亦璐：调查、可视化、撰写——初稿撰写、撰写——审阅与编辑。王斌：调查、可视化、验证。孙鹰涵：调查、数据整理、软件。邵瑞文：调查、软件。陈一霖：形式分析、软件。邱锋：撰写——审阅与编辑、获取研究资金。康宁：概念构思、获取研究资金、撰写——审阅与编辑。张强：概念构思、获取研究资金、项目管理，
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究得到中国国家重点研发计划（编号：2025YFE0212400，资助邱锋）、天津市自然科学基金（编号：24JCZDJC00570，资助康宁）、国家自然科学基金（编号：82274221，资助康宁；编号：82104461，资助张强）以及中国大学生创新创业训练计划（编号：202610063003，资助张亦璐）的资助。作者衷心感谢这些资助机构的财务支持。
张亦璐是天津中医药大学医学技术学院本科生。研究兴趣聚焦于脂肪组织在肿瘤血管生成中的作用以及肥胖与癌症之间的代谢交互作用。
张亦璐|王斌|孙鹰涵|邵瑞文|陈一霖|邱锋|康宁|张强
