《Environmental Pollution》：Gestational exposure to per- and polyfluoroalkyl substances drives maternal liver dysfunction through lipid dysregulation and NF-κB/EGFR-STAT3 inflammatory activation
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在孕妇的血清中广泛存在十种PFAS，其中以PFOS、PFHxS和PFOA为主。
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PFAS会干扰与肝细胞损伤和胆汁代谢相关的母体肝脏生物标志物。
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PFNA和PFHxS会损害脂质代谢和炎症，其影响因碳链长度和功能团的不同而异。
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在孕妇的血清中广泛存在十种PFAS，其中以PFOS、PFHxS和PFOA为主。
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PFAS会干扰与肝细胞损伤和胆汁代谢相关的母体肝脏生物标志物。
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PFNA和PFHxS会损害脂质代谢和炎症，其影响因碳链长度和功能团的不同而异。
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PFNA和PFHxS会引发肝脏脂质堆积，并激活NF-κB和EGFR/STAT3通路。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一种合成性的持久性有机污染物，由于其热稳定性和防水、防油性能而被广泛应用于工业和消费品中，并且在全球环境中普遍被发现（Buck等人，2011年；Sunderland等人，2019年）。最近的研究表明，PFAS可以通过空气、水或食物链持续进入人体，在体内积累到每毫升几纳克的浓度（Zheng等人，2022年；Starnes等人，2022年）。它们与血清蛋白质的强烈结合导致其生物半衰期延长，通常持续数年（Ryu等人，2024年）。长期暴露可能导致PFAS在肝脏、血液和胎盘中积累，从而干扰代谢和内分泌功能（Fenton等人，2021年；Lind等人，2017年）。
肝脏是PFAS毒性的主要靶器官，动物研究表明PFAS可以诱发胆汁淤积并扰乱胆汁酸的稳态（Vujic等人，2024年）。人类流行病学研究也证实了PFAS暴露与肝脏功能障碍之间的关联。从机制上讲，PFAS可能激活核受体，包括过氧化物酶体增殖激活受体α（PPARα）、组成型雄甾烷受体和法尼梭状X受体，从而改变脂质代谢、胆汁酸代谢和氧化应激通路（Behr等人，2020年）。最近的一项系统综述进一步指出，PFAS引起的肝脏毒性涉及肝细胞肥大、炎症、胆汁酸失衡和氧化应激（Zhang等人，2024年）。流行病学证据表明，PFAS暴露与肝脏酶（如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高、胆红素代谢异常以及非酒精性脂肪肝疾病风险增加有关（Gallo等人，2012年）。然而，大多数流行病学研究关注的是一般成年人群，关于孕妇的数据有限。
怀孕是女性代谢重组的重要时期。为了满足胎儿生长发育的需求，母亲的葡萄糖、脂质和胆汁酸代谢会经历适应性变化，同时重新建立代谢稳态（Taibl等人，2023年）。作为调节这些过程的核心器官，肝脏在怀孕期间的代谢负担增加，使其抗氧化能力和代谢稳态更容易受到外来化学物质的干扰（Taibl等人，2024年；Guo等人，2024年）。先前的研究表明，怀孕期间接触PFAS与肝脏功能异常显著相关（Yang等人，2023a；Liao等人，2023年）。然而，关于新兴PFAS的健康影响、剂量-反应关系以及PFAS相关肝脏功能障碍的潜在分子机制的系统性评估仍然有限。
为了填补这些关键空白，我们进行了一项三层次的研究，结合了流行病学分析、网络毒理学和体外验证。我们测试了以下假设：（1）PFAS在孕妇的血清中广泛存在；（2）特定的PFAS异构体与肝脏功能障碍指标相关；（3）PFAS与涉及脂质代谢和炎症反应改变的肝毒性效应相关。这项研究提供了关于怀孕期间PFAS相关肝脏功能障碍的人群基础和机制方面的见解。
部分摘要
试剂和化学品
以下18种PFAS是从Ehrenstorfer博士（德国）处购买的：全氟戊烷磺酸盐（PFPeS）、六氟丙烯氧化物二聚酸（HFPO-DA，GenX）、全氟十二烷酸（PFDoA）、4,8-二氧-3H-全氟壬酸（DONA）、全氟己烷磺酸盐（PFHxS）、全氟丁烷磺酸盐（PFBS）、全氟辛酸（PFOA）、全氟庚烷磺酸盐（PFHpS）、6:2氟烷基磺酸（6:2 FTSA）、全氟壬酸（PFNA）、全氟辛烷磺酸盐（PFOS）、全氟壬烷
孕妇体内的PFAS暴露水平
表2显示了母亲血液中18种PFAS的暴露浓度。共有10种PFAS的检测率超过80%，分别是PFHpA、PFOA、PFNA、PFUdA、PFTrDA、PFHxS、PFBS、PFOS、PFNS和PFDoA。其中，PFHxS、PFNA、PFOA、PFOS和PFUdA在所有样本中都被检测到。这些高检测率与之前在孕妇群体中的生物监测结果一致。例如，一项丹麦的妊娠队列报告称PFOS、PFOA和PFNA的检测率为100%
结论
本研究结合了基于人群的研究结果和关于怀孕期间PFAS相关母亲肝脏功能改变的机制证据。多种PFAS在母亲血清中被广泛检测到，其中PFNA和PFHxS与肝脏功能指标相关，并在HepG2细胞中引起不同的脂质积累和炎症反应模式。炎症介质及相关信号蛋白的变化进一步突显了炎症调节在其中的作用
CRediT作者贡献声明
李书涵：撰写——初稿、方法论、概念构思。李阳：撰写——初稿、方法论、概念构思。王一文：方法论、数据整理。王金星：方法论、数据整理。杨硕：数据整理。卢丽雷：数据整理。尚晶格：监督。陈建秋：撰写——审稿与编辑、方法论、资金获取、概念构思。刘艳华：撰写——审稿与编辑、方法论、资金获取、概念构思。
伦理声明
已从所有参与者或其法定代表那里获得了参与研究并发表文章的书面知情同意。参与者的隐私权得到了尊重。
本研究遵循了研究所在地的相关法律、监管框架和指南进行。该研究已获得武汉大学中南医院的伦理委员会批准（批准编号：2021026K）。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（22306203、22276216、42507432）、湖北省自然科学基金（2024AFB157）以及国家大学生创新与创业培训计划的支持。
李书涵|李阳|王一文|王金星|杨硕|卢丽雷|尚晶格|陈建秋|刘艳华
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