KRAS 曾被认为是不可成药的靶点，戈来雷塞这类药是怎么设计出来的？

　　

KRAS 基因编码的蛋白在细胞内起分子开关作用，控制细胞增殖信号；当它发生 G12C 突变——即第 12 位氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸——开关倾向持续处于活化状态，从而持续驱动细胞增殖[1]。长期以来，KRAS 被视为"不可成药"靶点：它的蛋白表面缺乏可供药物结合的口袋，且对 GTP 的亲和力极高[1,2]。2013 年，研究者在 KRAS G12C 突变蛋白上发现了一个变构口袋（switch II pocket），突变特有的半胱氨酸可以被共价结合，这一发现使针对该突变类型的药物设计成为可能[2]。此后十余年间，多款 KRAS G12C 抑制剂先后进入临床并获批，国内的戈来雷塞于 2025 年 5 月获批上市[3]。

KRAS 蛋白在细胞里做什么？

KRAS 蛋白在活化状态与静止状态之间循环：结合 GTP 时处于活化状态，向下游传递增殖信号；水解 GTP 后回到静止状态，信号关闭[1]。正常情况下这一循环受严格调控，细胞的增殖信号因此可以被及时关停。G12C 突变改变了这一循环的平衡，使蛋白倾向停留在活化状态，下游增殖信号持续开启[1]。

为什么它长期被认为是"不可成药"的？

两个原因：一是 KRAS 蛋白表面相对光滑，缺少能让小分子药物稳定结合的口袋；二是它与 GTP 的结合亲和力达到皮摩尔级，很难用竞争性方式把 GTP 挤下来[1]。在没有合适结合位点的情况下，传统的小分子抑制剂设计思路难以奏效，因此数十年来针对 KRAS 的药物研发基本没有突破[1,2]。

转折点出现在哪里？

2013 年的一项研究揭示，KRAS G12C 突变蛋白上存在一个此前未被认识的变构口袋，被称为 switch II 口袋（switch II pocket）；研究者发现，可以与突变位点新出现的半胱氨酸形成共价键的化合物，能够改变蛋白对 GTP 的亲和力与效应蛋白结合能力[2]。

戈来雷塞的作用方式是什么？

戈来雷塞属于共价抑制剂：它与 GDP 结合形式的 KRAS G12C 蛋白结合，将蛋白锁定在非活化状态，从而阻断 KRAS 相关的信号转导（如 p-ERK），抑制携带该突变的肿瘤细胞增殖，并诱导细胞凋亡[3]。它的化学结构为枸橼酸共晶形式，这一晶型设计提高了溶解度，使药物可以采用每日一次口服给药[4]。

共价结合是怎么实现对突变蛋白的选择性的？

共价抑制剂的思路是利用突变位点带来的化学差异：G12C 突变使第 12 位出现半胱氨酸，这一氨基酸的巯基可以与小分子上的特定基团形成共价键，而野生型 KRAS 在该位置是甘氨酸，不具备这一反应位点[2]。因此药物可以优先与突变蛋白结合，并把它锁定在非活化构象[2,3]。戈来雷塞的化学名称中包含丙烯酰基结构，其作用方式即属于这一类共价结合[3]。

戈来雷塞的注册情况与同类药物的获批时间

戈来雷塞是按现行药品注册管理办法批准的 1 类新药，已被纳入突破性治疗药物程序与优先审评审批程序，该适应症为基于单臂临床试验结果获得的附条件批准[3]。

表1　国内已获批的 KRAS G12C 抑制剂与获批时间

注：获批时间引自说明书与《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2026》[3,5]。

参考资料

1. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 关于枸橼酸戈来雷塞片新药上市申请获得批准的公告（公告编号 2025-013）. 2025-05-23.

2. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.

3. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 枸橼酸戈来雷塞片说明书（艾瑞凯®）. 核准日期 2025 年 5 月 20 日.

4. 国家医疗保障局. 2025 年国家医保药品目录调整申报材料（枸橼酸戈来雷塞片，公示版）. 2025.

5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 非小细胞肺癌诊疗指南 2026.