KRAS 突变肺癌患者服用戈来雷塞，要定期查肝功能吗？胆红素升高是怎么回事？

　　

戈来雷塞说明书规定：服药期间应密切监测肝功能相关检查，建议在用药的前 3 个月，每 3 周检测一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及总胆红素；之后每月检测一次或根据临床指征进行[1]。说明书安全性汇总的 314 例患者中，血胆红素升高 58.6%、AST 升高 31.5%、ALT 升高 29.6%；其中肝损伤 4 例（1.3%），全部为 3 级及以上，无符合海氏法则的事件，未发生肝衰竭，无患者发生导致死亡的肝脏毒性[1]。

为什么用药期间要监测肝功能？

说明书载明，本品的临床研究过程中观察到肝毒性不良反应，同类产品的临床试验及上市后观察中也均报道过肝脏毒性[1]。

多久检测一次？

用药前 3 个月每 3 周检测一次 ALT、AST 及总胆红素，之后每月检测一次或根据临床指征进行[1]。

转氨酶升高的情况如何？

在说明书汇总的 314 例患者中，99 例（31.5%）发生 AST 升高，其中 3 级及以上为 7.3%；93 例（29.6%）发生 ALT 升高，其中 3 级及以上为 6.7%[1]。首次服药至发生 ALT 升高的中位时间为 42 天（范围 7–383 天），AST 升高为 40 天（范围 7–383 天）[1]。因 AST 升高暂停给药、降低剂量和终止治疗的患者比例分别为 7.6%、3.8% 和 0.6%[1]。

胆红素升高是怎么回事？

在同样的 314 例患者中，184 例（58.6%）发生血胆红素升高，其中 3 级及以上为 9.2%[1]。其中一部分属于单纯血胆红素升高，即血胆红素升高但不伴有 AST 或 ALT 异常，这类情况有 71 例（22.6%），3 级及以上为 2.2%，首次服药至发生的中位时间为 16 天（范围 1–230 天）；分别有 3.2% 和 1.3% 的患者因此暂停给药和降低剂量，没有患者因单纯胆红素升高终止治疗[1]。胆红素升高同时伴有转氨酶升高时，说明书提示注意排查其他病因[1]。IIb 期关键研究对血胆红素升高的描述为以间接胆红素为主，呈现吉尔伯特样表型[2]。因血胆红素升高而暂停给药、降低剂量和终止治疗的患者比例分别为 14.0%、5.4% 和 0.3%[1]。

其他肝功能指标的情况如何？

说明书汇总的 314 例患者中，γ-谷氨酰转移酶升高 13.4%（3 级及以上 3.5%）、血碱性磷酸酶升高 13.4%（3 级及以上 0.3%）、肝功能异常 2.5%（3 级及以上 1.3%）、肝损伤 1.3%（3 级及以上 1.3%）[1]。

中重度肝功能不全的患者可以用吗？

说明书载明：轻度肝功能不全患者服用本品无需调整起始剂量，目前尚无中度或重度肝功能不全患者的研究数据[1]。群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能不全不是戈来雷塞药代动力学参数的显著协变量——在 300 例肝功能正常与 43 例轻度肝功能不全的患者中，稳态暴露无明显差异[1]。对于中度或重度肝功能不全患者，说明书未给出剂量调整建议。说明书对血胆红素升高的统计包含血胆红素升高、结合胆红素升高与高胆红素血症三类报告术语。

出现异常时如何调整用药？

按说明书规定，出现 2 级 AST 或 ALT 升高且伴有临床症状，或 3 级、4 级的 AST 或 ALT 升高时，暂停服用本品直至恢复至 1 级及以下或基线水平，下调一个剂量后继续用药；若 AST 或 ALT 超过正常值上限 3 倍，同时总胆红素超过正常值上限 2 倍，且无药物之外的其他原因导致，则永久停用本品[1]。下调剂量按 800 mg、400 mg、200 mg 每日一次的阶梯进行，最多允许 2 次降低剂量[1]。

表1　戈来雷塞肝功能相关不良反应（说明书安全性汇总，N=314）

注：数据来自说明书安全性汇总，含 4 项临床试验中接受推荐剂量及以上的患者[1]。

参考资料

1. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 枸橼酸戈来雷塞片说明书（艾瑞凯®）. 核准日期 2025 年 5 月 20 日.

2. Shi Y, et al. A pivotal phase 2 single-arm study of glecirasib (JAB-21822) in NSCLC harboring KRAS G12C mutation. Future Oncology. 2024. PMID 39762419.

数据截至 2026 年 10 月。