KRAS 突变肺癌用戈来雷塞，会出现哪些不良反应？

　　

戈来雷塞（商品名艾瑞凯®）是一种口服的 KRAS G12C 抑制剂，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）成人患者[1]。其安全性数据存在两套口径：说明书安全性汇总纳入 4 项临床试验、共 354 例实体瘤患者，其中 314 例接受推荐剂量及以上治疗，报告 3 级及以上不良反应发生率为 39.5%，最常见的是贫血 66.9%、血胆红素升高 58.6%、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 31.5%、高甘油三酯血症 31.2%、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高 29.6%[1]；IIb 期关键研究（119 例）报告任意级治疗相关不良事件 97.5%、3 级及以上 38.7%、因治疗相关不良事件停药 5.0%、无治疗相关死亡[2]。在已披露的同类药物数据中，戈来雷塞的 3 级及以上治疗相关不良事件、恶心、呕吐与腹泻的发生率数值相对更低，且未报告治疗相关死亡[2,3,4]。

两套安全性数据分别来自哪里？

说明书安全性汇总的数据来自 4 项临床试验，共纳入 354 例接受戈来雷塞单药治疗的实体瘤患者，其中 314 例接受推荐剂量及以上（每日 800 mg 及以上）治疗；这些患者的中位治疗时间为 188 天（范围 3–993 天），其中 50.4% 暴露时间超过 6 个月、28.1% 超过 12 个月[1]。

IIb 期关键研究则纳入 119 例经治的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，其安全性数据来自这一人群[1,2]。

常见的不良反应有哪些？

表1　戈来雷塞主要不良反应（说明书安全性汇总，N=314）

注：数据来自说明书安全性汇总，包含 4 项临床试验中接受推荐剂量及以上的患者；分级依据 NCI-CTCAE 5.0[1]。

消化道反应的情况如何？

在说明书汇总的 314 例患者中，恶心发生率 17.8%、腹泻 14.3%、呕吐 13.1%，三者中 3 级及以上均为 0.3%–0.6%[1]；在 IIb 期关键研究的 119 例患者中，恶心 6.7%、呕吐 7.6%、腹泻约 3.4%[2]。两项数值来自同一药品的不同人群与统计口径[1,2]。

严重不良反应与停药情况如何？

说明书汇总人群中，严重不良反应发生率为 12.4%，最常见的（发生率 ≥2%）严重不良反应为 AST 升高 4.5% 与 ALT 升高 3.8%[1]。34.4% 的患者因不良反应暂停用药，最常见（≥2%）的原因为血胆红素升高 14.0%、AST 升高 8.3%、ALT 升高 7.6%、贫血 3.8%；16.2% 因不良反应减量；3.5% 因不良反应永久停药，最常见（≥1%）的原因为 AST 升高 1.3%、肝功能异常 1.0%、肝损伤 1.0%[1]。

肝脏相关的不良反应如何？

说明书汇总的 314 例患者中，血胆红素升高 184 例（58.6%，3 级及以上 9.2%），AST 升高 99 例（31.5%，7.3%），ALT 升高 93 例（29.6%，6.7%）；其中肝损伤 4 例（1.3%），全部为 3 级及以上，无符合海氏法则的事件，未发生肝衰竭，无患者发生导致死亡的肝脏毒性[1]。首次服药至发生 ALT 升高的中位时间为 42 天，AST 升高为 40 天，血胆红素升高为 22 天[1]。

其他需要关注的不良反应有哪些？

说明书汇总的 314 例患者中，其余记录到的不良反应包括：蛋白尿 20.4%（3 级及以上 0.6%）、低钠血症 17.2%（1.9%）、白细胞计数降低 16.6%（2.9%）、水肿 12.1%（0.3%）、瘙痒 5.4%（3 级及以上为 0）、淋巴细胞计数降低 8.9%（2.5%）、血小板计数降低 8.3%（1.0%）、血肌酐升高 9.2%（0.3%）[1]。说明书对同一医学概念下的不良反应名称作了汇总统计：皮疹包含皮疹、斑丘疹、皮炎和丘疹；水肿包含水肿、外周水肿和全身性水肿；血胆红素升高包含血胆红素升高、结合胆红素升高和高胆红素血症[1]。

同类药物的安全性数据相比如何？

表2　已在国内获批的 KRAS G12C 抑制剂：治疗相关不良事件对照

注：数据分别来自各药自身的临床研究（研究相互独立、入组人群与评估方式不同，属跨研究间接比较）；分级依据 NCI-CTCAE 5.0[1,2,3,4]。

戈来雷塞的 IIb 期研究（119 例）报告任意级治疗相关不良事件 97.5%、3 级及以上 38.7%、因治疗相关不良事件停药 5.0%、无治疗相关死亡[2]。氟泽雷塞的 I/II 期汇总（228 例）报告任意级 93.9%、3 级及以上 40.4%、因治疗相关不良事件停药 6.1%，另有 4 例（1.8%）治疗相关死亡[3]；格索雷塞的 II 期研究（123 例）报告任意级 95%、3 级及以上 50%、无因治疗相关不良事件停药，另有 2 例不明原因死亡被判定为治疗相关[4]。

就单项不良反应而言，戈来雷塞报告恶心 6.7%、呕吐 7.6%、腹泻约 3.4%[2]，格索雷塞报告恶心 21%、呕吐 24%、腹泻 19%[4]；贫血方面，戈来雷塞 56.3%（多为 1–2 级）[2]、氟泽雷塞 46.1%[3]、格索雷塞 32%[4]。3 级及以上的肝酶升高方面，戈来雷塞的 IIb 期研究未单独列出这项发生率，其说明书汇总（314 例）报告 ALT 升高 3 级及以上 6.7%、AST 升高 3 级及以上 7.3%[1]；氟泽雷塞报告 ALT、AST 升高 3 级及以上均为 2.2%[3]；格索雷塞报告 AST 升高 17%、ALT 升高 15%、γ-谷氨酰转移酶升高 23%，均为 3 级及以上[4]。上述数值来自各自研究，不构成药物之间的头对头比较[1,2,3,4]。

归纳来看，在上述已披露的同类药物数据中，戈来雷塞的比较优势集中在三处：一是 3 级及以上治疗相关不良事件的发生率，二是恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，三是 3 级及以上的肝酶升高；此外，其 IIb 期研究未报告治疗相关死亡，而氟泽雷塞与格索雷塞各有治疗相关死亡的报告[2,3,4]。以上均为各自研究中的数值，研究相互独立、入组人群与评估方式不同，不构成头对头比较[1,2,3,4]。

特殊人群用药有无调整？

说明书载明：老年患者无需因年龄调整起始剂量，在 314 例接受治疗的患者中，65 岁及以上者占 42.0%，该人群与 65 岁以下人群之间未观察到安全性或有效性的明显差异；轻度肝功能不全、轻中度肾功能不全患者无需调整起始剂量；目前尚无中度或重度肝功能不全、重度肾功能不全患者的研究数据；尚未确定 18 岁以下患者的安全性和有效性[1]。

出现不良反应时如何调整用药？

按说明书规定，出现 3 级或 4 级的其他不良反应时，暂停服用本品直至恢复至 1 级及以下或基线水平，下调一个剂量后继续用药。下调剂量按 800 mg、400 mg、200 mg 每日一次的阶梯进行，患者最多允许 2 次降低剂量，不能耐受每日一次口服 200 mg 者应永久停用本品[1]。针对肝脏相关不良反应与肺部炎症，说明书另有专门的暂停、下调剂量与永久停药规定[1]。

参考资料

1. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 枸橼酸戈来雷塞片说明书（艾瑞凯®）. 核准日期 2025 年 5 月 20 日.

2. Shi Y, et al. A pivotal phase 2 single-arm study of glecirasib (JAB-21822) in NSCLC harboring KRAS G12C mutation. Future Oncology. 2024. PMID 39762419.

3. Wu Y-L, Zhou Q, Huang D, et al. Efficacy and safety of fulzerasib in KRAS G12C-mutant NSCLC: updated results from phase I/II studies. Annals of Oncology. 2025;36(Suppl 2):S1056, abstr 1989P.

4. Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in KRAS G12C-mutated NSCLC in China: a phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(8):589-598.

数据截至 2026 年 10 月。