特发性正常压力脑积水海马形态改变及其与步态障碍的关联研究

《Frontiers in Neurology》：Altered hippocampal morphology and its association with gait impairment in idiopathic normal-pressure hydrocephalus

　　

背景与目的：本研究旨在表征特发性正常压力脑积水（INPH）相关的海马结构改变，并探讨其与患者步态障碍的关系。方法：共纳入48例INPH患者和25例β-淀粉样蛋白（Aβ）阴性的健康对照，均接受基于MRI的逐顶点三维海马形状分析。此外，所有受试者均接受¹⁸F-florbetaben正电子发射断层扫描以评估淀粉样蛋白状态。结果：海马形状分析显示，与对照组相比，INPH组出现显著的双侧变形。双侧海马均表现为伸长和狭窄，中后部区域出现向上弯曲，提示从海马体部至尾部存在垂直移位。INPH患者的标准化海马体积显著较小。在INPH组内，淀粉样蛋白阳性与阴性个体之间未观察到显著的体积或形态学差异。值得注意的是，局部形状变形与起立-行走计时测试（Timed Up and Go）和10米步行测试的表现相关，且右侧海马更为显著。海马尾部的上内侧及体部的下内侧出现双侧向内变形，并一致地与较差的步态表现相关。此外，较小的右侧标准化海马体积与步态测试结果呈负相关。结论：这些发现表明，INPH伴有特征性的海马形态异常。观察到的海马形态与步态障碍之间的关联提示，海马可能参与INPH的步态和姿势控制。

特发性正常压力脑积水（INPH）是一种可治疗的神经系统疾病，其典型特征为腰椎穿刺脑脊液压力正常、脑室扩大，以及步态障碍、排尿功能障碍和认知损害等临床表现，其中步态障碍在临床上最为重要。β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病（AD）的核心标志，而INPH多见于老年人群，常合并AD病理，且INPH本身也被视为AD的危险因素。既往关于INPH患者海马体积的研究结论并不一致，部分研究报告无海马萎缩，多数研究则报告海马体积减小。然而，海马体积减小可能来源于神经退行性组织丢失、脑积水相关的机械性变形，或两者兼有。因此，INPH中海马异常究竟主要代表真正的神经退行性萎缩，还是脑积水相关的形态变形，或两者共同作用，尚不清楚。此外，INPH合并淀粉样病理并不少见，如何将脑积水相关的海马改变与淀粉样相关的神经退行性改变区分开来，也是一个尚未解决的重要问题。既往尚未有研究应用三维表面形态分析来表征INPH的海马形状改变，因此本研究旨在确定INPH相关的海马结构变化，并探讨其与步态障碍的关系，假设INPH患者的海马形态异常在很大程度上独立于淀粉样病理，并与步态损害相关。

研究人员前瞻性入组了2018年6月至2021年3月期间韩国庆北国立大学漆谷医院神经退行性疾病中心的48例脑脊液tap试验（CSFTT）反应阳性的INPH患者，以及25例年龄、性别匹配且Aβ阴性的健康对照。通过MRI三维逐顶点海马形状分析和体积测量，结合¹⁸F-florbetaben正电子发射断层扫描评估淀粉样状态，研究分析了INPH相关海马形态改变及其与步态测试表现的关系。结果显示，INPH患者海马体积显著减小，并呈现特征性的双侧海马伸长、狭窄和后部向上弯曲的变形模式；这些形态改变与淀粉样病理状态无关；右侧海马形态和体积与步态障碍显著相关。该研究首次揭示了INPH中独特的海马三维形态异常，提示海马可能参与INPH的步态和姿势控制，并支持脑室扩大所致的机械性变形在其中的重要作用。

主要技术方法包括：采用3.0T MRI采集T₁加权反转恢复快速扰相梯度回波（IR-FSPGR）图像；基于图谱配准和图割算法计算海马体积，并以颅内体积校正得到标准化海马体积；采用基于Laplacian表面变形框架的开放软件“Deformable Template Model for Brain Analysis（DTM）”进行逐顶点三维海马形状分析；所有受试者接受¹⁸F-florbetaben PET，根据BAPL评分判定Aβ阳性或阴性。统计学分析使用协方差分析（ANCOVA）比较组间差异，并用假发现率（FDR）校正多重比较；采用稳健多元线性回归分析局部形状变形与步态测试的关系。上述方法均分别应用于左右两侧海马。

研究结果部分如下。

体积分析：与健康对照组相比，INPH患者左侧和右侧标准化海马体积均显著减小（左侧2.01±0.27 vs 2.59±0.27，右侧2.13±0.28 vs 2.73±0.24，p<0.001）。在INPH组内部，经过年龄和性别校正后，Aβ阳性与Aβ阴性患者之间的海马体积无显著差异。相关分析显示，右侧标准化海马体积与起立-行走计时测试（TUG）评分（r=-0.289，p=0.046）及10米步行测试评分（r=-0.328，p=0.023）呈负相关，而左侧海马体积与上述步态指标无显著相关性。

形状分析：逐顶点形状分析经FDR校正后显示，INPH患者与健康对照相比存在显著的双侧海马变形。从组水平变形模式可见，INPH患者左右两侧海马均较健康对照更伸长、更狭窄，中后部区域出现向上弯曲，反映从海马体部至尾部存在垂直移位，整体呈现向上弓起的形态。INPH组内比较显示，Aβ阳性与Aβ阴性个体之间不存在显著的海马形状差异。进一步分析形状变形与步态表现的关系发现，局部形状变形与TUG和10米步行测试成绩均显著相关，且右侧海马的关联更为突出。双侧海马尾部上内侧及体部下内侧的向内变形，与两个步态测试中较差的表现均一致相关；右侧海马头部内侧和外侧以及体部上内侧的向内变形，也与较差的步态表现一致相关。

讨论部分指出，INPH中海马形态改变的可能机制与侧脑室颞角扩大有关。侧脑室颞角构成海马的顶部，海马部分被颞角包绕，同时海马头突入颞角，海马尾占据侧脑室心房底部内侧。因此，脑室扩大可能压迫邻近海马结构，产生特征性的伸长、狭窄和向上弯曲变形。右侧海马与步态障碍的关联可能与空间导航、视空间加工和步态控制相关，涉及下托和前下托等亚区，但精确定位仍需未来研究。本研究中Aβ阳性与阴性INPH患者之间海马形态无显著差异，提示侧脑室扩大在INPH海马改变中的作用可能重于合并AD病理。研究局限性包括未纳入CSFTT阴性患者、未检测病理性tau生物标志物，以及未定量脑室和颞角体积。

研究结论：研究人员发现，与对照组相比，INPH患者海马体积减小，并呈现独特的海马形态改变模式。在INPH患者中，无论是否存在淀粉样病理，双侧海马均更狭窄、更长，后部可见向上弯曲。此外，海马结构与步态障碍之间的相关性在右侧更为显著，提示海马可能在INPH的步态和平衡控制中发挥作用。