《Frontiers in Microbiology》：Efficacy of severe fever with thrombocytopenia syndrome vaccines in animal models: a systematic review and meta-analysis
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严重发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）是一种新出现的蜱传人兽共患病，威胁着东亚地区的动物和人类健康，但目前尚无获批疫苗。为此，研究人员开展了一项遵循PRISMA指南的系统
严重发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）是一种新出现的蜱传人兽共患病，威胁着东亚地区的动物和人类健康，但目前尚无获批疫苗。为此，研究人员开展了一项遵循PRISMA指南的系统评价和荟萃分析，纳入小鼠和雪貂的临床前研究，以评估严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）疫苗的效力。研究人员检索了7个电子数据库，纳入2009年至2025年间发表的研究。采用随机效应荟萃分析评估死亡率、病毒血症和攻毒后体重下降。采用标准化均数差（SMD）进一步评估平均病毒载量和峰值病毒载量的定量病毒负担，同时使用广义线性混合模型（GLMM）评估体重变化轨迹。共23项研究符合纳入标准。疫苗接种显著降低了死亡率（RR＝0.10，95% CI 0.05–0.21）、攻毒后体重下降（RR＝0.21，95% CI 0.12–0.37）和可检测病毒血症（RR＝0.45，95% CI 0.27–0.73），但在剪补法敏感性分析中效应估计有所减弱（RR＝0.74，95% CI：0.36–1.51）。此外，在同源和异源攻毒条件下，疫苗接种均显著抑制了平均和峰值病毒血症。纵向分析进一步表明，疫苗接种改善了体重维持，尤其是mRNA疫苗和载体疫苗。这些发现为在One Health框架下开发用于人类和兽医用途的广谱保护性SFTSV疫苗提供了最强有力的定量证据。
论文主体内容总结
1 引言
严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）引起的一种新出现的蜱传人兽共患病，该病毒属于班达病毒属，2009年在中国首次发现，随后在韩国和日本广泛报道。人类感染通常经过7–14天潜伏期后出现急性发热、乏力、头痛、肌痛和胃肠道症状，实验室检查常见血小板减少、白细胞减少及肝酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高，重症病例可出现出血性和神经系统表现、凝血功能障碍及多器官衰竭。诊断主要基于急性期血液中SFTSV RNA的逆转录PCR或实时RT-PCR检测。
伴侣动物尤其是猫可发生严重且常致命的疾病，日本24只确诊感染SFTS的猫中病死率达62.5%。犬虽常为亚临床感染，但可发生严重疾病和局部暴发，分子证据证实存在犬传人咬伤和犬传猫传播。除媒介传播外，患病猫直接传人及院内传播已多次感染兽医人员。感染风险还与接触蜱虫滋生环境相关，尤其是农民。这些观察结果凸显了以动物为重点的疫苗接种策略以保护动物和人群的迫切需求。
家畜和其他脊椎动物宿主在维持SFTS传播中发挥重要生态作用。山羊、绵羊、牛和犬中已报告高血清阳性率，支持其作为扩增宿主维持病毒-蜱循环的作用。建模研究进一步表明非人类宿主是病毒在自然界维持的核心驱动因素，强调降低动物病毒血症作为限制溢出风险策略的重要性。主要传播媒介长角血蜱原产于东亚，已在多国被发现，可经卵和经期传播促进病毒传播。
尽管SFTSV造成重大One Health负担，但目前尚无获批的兽医疫苗。临床前疫苗开发主要依赖小鼠模型。野生型小鼠通常仅出现轻微疾病，因此大多数研究采用干扰素缺陷系统，如IFNAR基因敲除或IFNAR阻断模型。老龄雪貂代表最具临床相关性的模型，可再现人类和伴侣动物中观察到的年龄依赖性严重程度和全身性疾病模式。
已提出多种SFTSV疫苗开发策略，包括编码Gn和Gc糖蛋白的DNA疫苗、病毒载体疫苗、蛋白疫苗、病毒样颗粒（VLP）疫苗以及mRNA疫苗。相比之下，兽医目标物种的疫苗开发仍处于早期阶段，仅少数研究在犬中评估了原型疫苗，而猫中实验性疫苗研究几乎缺失。本系统评价和荟萃分析旨在生成小鼠和雪貂模型中疫苗效力（死亡率、病毒血症和临床结局）的合并估计，表征异质性来源，并评估疫苗平台以推导犬和猫疫苗开发的循证设计原则。
2 方法
2.1 研究设计
根据2020年PRISMA指南进行系统评价和荟萃分析，采用PICO框架构建研究问题。目标人群为小鼠或雪貂；干预措施为任何SFTSV疫苗候选物，不限平台；对照组为未接种疫苗的动物；关注结局为临床疾病结局，包括死亡率、病毒血症和临床疾病指标（尤其是体重下降）。
2.2 文献检索策略
在PubMed、Scopus、Web of Science及多个韩国数据库中进行全面文献检索，覆盖2009年至2025年发表的文章，无语言限制。此外在Google Scholar中进行补充检索以识别灰色文献。检索策略结合布尔运算符和受控词汇，核心检索式涵盖SFTSV、疫苗、动物模型和保护效力相关术语。对所有符合条件研究和相关综述的参考文献列表进行反向滚雪球式人工筛查。
2.3 纳入和排除标准
纳入标准为：评估任何SFTSV疫苗候选物在小鼠或雪貂模型中的效力，疫苗组和对照组均接受毒力SFTSV实验攻毒，发表于2009年至2025年间，报告至少一项预设效力结局并具有可提取的组级数据。排除标准包括非小鼠或雪貂研究、非疫苗干预、缺乏同期对照组、观察性或自然暴露感染、综述和社论、数值数据不足、攻毒时或攻毒后给予可能混淆效力估计的联合干预，以及缺乏独特数据的重复报告。
2.4 数据提取
由两名独立评审员进行数据提取，分歧通过讨论和共识解决。提取数据包括研究标识、动物模型特征、疫苗特征、研究设计和攻毒后临床结局。对于二分类结局提取事件数，连续结局提取均值和标准差。图形报告的数据使用WebPlotDigitizer提取。当单一研究评估多个疫苗接种试验时，仅在干预措施在疫苗平台或抗原方面不同时将其作为独立比较处理。
2.5 质量评估和偏倚风险
使用ARRIVE 2.0指南检查表评估纳入研究的外部效度和内部效度，全部18个项目均进行评估，每项评为低、不清楚或高偏倚风险，由三名独立评审员进行评估。
2.6 数据分析
采用三个关键结局评估SFTSV疫苗效力：死亡率、病毒血症和攻毒后体重下降。死亡率作为二分类结局分析，合并效应估计以风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示。病毒血症同时作为二分类和连续结局分析。病毒血症水平使用Hedges' g校正的标准化均数差（SMD）定量比较。评估平均病毒血症和峰值病毒血症两个互补指标，并分别分析同源和异源攻毒株。攻毒后体重下降作为二分类结局分析，同时使用广义线性混合模型（GLMM）分析纵向体重轨迹。所有统计分析在R软件中使用meta、metafor和dmetar包进行。疫苗效力（VE）使用公式（1-RR）×100计算。通过逐一剔除分析和排除统计离群值进行敏感性分析。使用Cochran Q检验和I2统计量评估异质性。使用漏斗图和Egger回归检验评估潜在发表偏倚，检测到发表偏倚时采用Duval和Tweedie剪补法。
3 结果
3.1 检索结果
系统文献检索从数据库检索获得638条记录，另有6条通过其他来源获得。去重后577条记录经标题和摘要筛选，排除480条。97篇全文文章经资格评估，排除74篇。最终23项研究符合纳入标准，纳入定性综合和定量荟萃分析。
3.2 研究特征
23项研究大多在东亚开展，韩国11项、中国7项、美国3项、英国1项、日本1项。评估的疫苗平台多样：载体疫苗最多（8项），其次为mRNA疫苗（6项）、蛋白疫苗（3项）、灭活疫苗（2项）、减毒活疫苗（2项）和DNA疫苗（1项），一项研究评估了DNA和蛋白疫苗联合。疫苗抗原主要靶向SFTSV表面糖蛋白Gn和/或Gc。给药途径以肌内和皮下最为常见。免疫频率从单剂方案到多剂初免-加强策略不等，多数研究在病毒攻毒前采用两剂。攻毒实验在攻毒株、剂量、感染途径和末次接种与攻毒间隔方面存在差异。
动物模型根据对SFTSV的易感机制标准化：主要在IFNAR基因敲除小鼠模型（10项）中评估，其次为免疫活性野生型小鼠（5项）、抗体介导IFNAR阻断模型（4项）和≥3岁雪貂（4项）。观察期从最短4天到最长30天不等。
3.3 质量评估
使用ARRIVE 2.0指南全部18个项目评估偏倚风险。没有研究在所有领域均被评为低偏倚风险，主要原因是若干方法学领域报告不足。没有领域在所有研究中被分类为高偏倚风险。动物特征报告总体完整。所有研究均未明确讨论动物随机化程序、分配时盲法和实验实施时盲法。大多数研究充分报告了饲养和管理信息，结局评估者盲法报告主要为不清楚。统计方法和软件、统计假设评估、各组动物确切数量、结局指标定义、基线数据和汇总统计总体报告良好。样本量确定未报告，因此一致评为不清楚风险。
3.4 荟萃分析结果
3.4.1 死亡率结局
总体荟萃分析中，疫苗接种与SFTSV攻毒后死亡率大幅降低相关（RR＝0.107；95% CI：0.054–0.213），对应总体疫苗效力为89.3%（95% CI：78.7–94.6）。存在显著研究间异质性（I2＝73.8%；τ2＝0.9373；p<0.0001）。逐一剔除敏感性分析识别出三项潜在离群研究，排除后合并效应估计更显著，VE从89.3%升至92.4%（RR＝0.076；95% CI：0.046–0.126），异质性从I2＝73.8%降至I2＝0%。
亚组分析显示疫苗平台间效应量存在统计学显著差异（χ2＝11.88，p＝0.0364），mRNA和载体疫苗观察到有利的保护估计。动物模型间效应估计存在显著差异（χ2＝10.14，p＝0.017），IFNAR缺陷小鼠和老龄雪貂中保护效应最大。
mRNA疫苗探索性亚组分析显示，两剂方案比单剂方案显示更一致的死亡率降低，但亚组差异无统计学意义（χ2＝0.84；p＝0.358）。肌内给药与死亡率显著降低相关，而皮内估计仅基于单项研究。含Gn抗原（单独或与Gc联合）的疫苗总体有利于提高生存率。载体疫苗中，表达Gn+Gc或单独Gn的疫苗通常与死亡率降低相关，但观察到显著异质性。两剂方案比单剂方案倾向于更大死亡率降低，但亚组差异不显著。皮下和腹腔给药与较低死亡率相关，而肌内给药保护效果变异较大。
3.4.2 病毒血症结局
3.4.2.1 可检测病毒血症
总体荟萃分析中，疫苗接种与实验期末可检测病毒血症降低相关（RR＝0.451；95% CI：0.276–0.737），对应疫苗效力为54.9%（95% CI：26.3–72.4）。观察到显著异质性（I2＝74.1%；p<0.0001）。敏感性分析识别出两项潜在离群研究，排除后合并效应估计略有变化（RR＝0.385；95% CI：0.227–0.651，VE＝61.5%），但异质性仍相对不变（I2＝74.1% vs. 66.5%）。
平台特异性估计各异：mRNA疫苗显示有利的点估计（RR＝0.12，95% CI 0.002–6.097），病毒载体疫苗次之（RR＝0.289，95% CI 0.078–1.066），而蛋白疫苗未显示保护效应（RR＝1.00）。平台间差异无统计学意义（p＝0.186）。IFNAR缺陷小鼠和老龄雪貂中疫苗降低可检测病毒血症风险更有效，但亚组差异无统计学意义（p＝0.78）。
mRNA疫苗中，肌内给药与可检测病毒血症降低相关，与皮内给药相比差异有统计学意义（χ2＝95.66，p<0.0001）。两剂方案与可检测病毒血症显著降低相关，剂量频率亚组差异显著（χ2＝271.02，p<0.0001）。含Gc的mRNA疫苗（单独或与Gn联合）与病毒血症降低相关。载体疫苗中，表达Gn+Gc的构建体与可检测病毒血症降低相关，抗原类别间亚组差异显著（χ2＝25.68，p<0.0001）。单剂方案与可检测病毒血症显著降低相关，而两剂方案变异性更大。
3.4.2.2 病毒血症水平
11项研究（18个试验）报告了病毒血症的连续测量。总体而言，疫苗接种显著降低了平均病毒血症（SMD＝?3.47；95% CI ?4.59至?2.35），存在显著异质性（I2＝73.6%）。亚组分析显示同源攻毒（SMD＝?3.17；95% CI ?4.47至?1.87）和异源攻毒（SMD＝?4.3；95% CI ?6.61至?1.99）后平均病毒血症降低幅度相当。峰值病毒血症也显著降低（SMD＝?6.39；95% CI ?8.40至?4.39）。与平均病毒血症不同，异源攻毒后峰值病毒血症的降低幅度显著大于同源攻毒（SMD＝?8.76 vs. ?4.16；p＝0.032）。
3.4.3 体重下降结局
3.4.3.1 实验期末体重下降
报告攻毒后体重下降作为二分类临床结局的研究中，接种疫苗的动物在SFTSV攻毒后发生体重下降的可能性大幅降低（RR＝0.215；95% CI：0.124–0.372），对应总体疫苗效力为78.5%（95% CI：62.8–87.6）。观察到中至重度异质性（I2＝68.5%；τ2＝0.6589；p<0.0001）。敏感性分析识别出两项潜在离群研究，排除后效应估计相似（RR＝0.180；95% CI：0.103–0.313，VE＝82.0%），异质性从I2＝68.5%降至48.8%。
亚组分析显示疫苗平台显著影响对体重下降的保护幅度（p<0.001），mRNA疫苗（RR＝0.08，95% CI 0.02–0.318）和载体疫苗（RR＝0.502，95% CI 0.326–0.774）观察到有利估计。不同动物模型间效应估计各异，IFNAR缺陷、IFNAR受损小鼠和老龄雪貂中观察到有利估计，但免疫活性和人源化野生型小鼠模型数据有限。
mRNA和载体疫苗探索性亚组分析显示，纳入Gn、Gc或两种糖蛋白的候选疫苗一致提供最大体重下降保护，而单独靶向NS或NP的疫苗未显示明显保护效应，但亚组差异无统计学意义（χ2＝0.18；p＝0.9135）。两剂方案与单剂方案相比与更一致的体重下降减少相关，但亚组差异不显著（χ2＝0.79；p＝0.373）。肌内给药显示最一致的保护效应，而皮内给药数据有限，给药途径亚组差异无统计学意义（χ2＝1.51；p＝0.219）。
