《Frontiers in Neurology》：Adjunctive hyperbaric oxygen therapy for post-stroke cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
目的：评估辅助高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）对卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）患者认知、神经及功能结局的影响，并探索异质性的潜在来源。
方法：检索8个数据库，检索时间从建库至2026年7月15日。纳入评估PSCI患者接受辅助HBOT的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。主要结局为蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）；次要结局包括简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）、改良巴氏指数（Modified Barthel Index, MBI）和巴氏指数（Barthel Index, BI）。采用随机效应Meta分析、预先设定的亚组分析和Meta回归。同时进行敏感性分析、漏斗图、Egger检验和GRADE评估。
结果：共纳入35项RCT，涉及3,036名受试者，所有研究均在中国开展。辅助HBOT与较高的MoCA评分（MD = 2.90，95% CI：2.47–3.33；p < 0.00001；I2 = 84%）和MMSE评分（MD = 2.68，95% CI：2.20–3.16；p < 0.00001；I2 = 83%）相关。NIHSS（MD = ?2.61，95% CI：?3.34至?1.89；p < 0.00001；I2 = 93%）、MBI（MD = 6.64，95% CI：3.76–9.52；p < 0.00001；I2 = 82%）和BI（MD = 8.77，95% CI：4.72–12.82；p < 0.00001；I2 = 82%）亦观察到改善。MoCA（p = 0.10）和MMSE（p = 0.43）未观察到统计学显著的亚组差异。Meta回归中，较高的基线MoCA评分倾向于与较小治疗效应相关（β = ?0.1411，p = 0.0637；R2 = 15.42%）。大量异质性仍 largely 无法解释。MoCA、MMSE和MBI的证据确定性为低，NIHSS和BI为极低。
结论：辅助HBOT可能为PSCI患者带来认知和功能获益。然而，大量无法解释的异质性、低至极低的证据确定性以及 exclusively 来自中国的证据基础需谨慎解读，并限制其推广性。需要进一步开展涉及多样人群的精心设计的RCT。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261473579, PROSPERO, CRD420261473579。
1 引言
卒中在全球范围内是导致死亡和残疾的主要原因，并造成沉重的全球健康负担。根据世界卒中组织2025年全球卒中事实表，每年新发卒中接近1200万例，全球卒中幸存者约9380万。随着人口老龄化和卒中危险因素的持续存在，卒中的长期功能和社会经济后果日益受到关注。
卒中后认知障碍是卒中的常见并发症，影响多个认知域，包括注意力、执行功能、记忆和视空间能力，并与功能独立性下降和生活质量降低相关。近期系统评价和Meta分析报告了卒中后持续性认知障碍的高患病率，凸显PSCI是长期卒中康复和管理的重要目标。
目前PSCI的管理包括药物治疗、认知训练、躯体康复和神经调控。尽管这些干预可能改善认知和功能结局，但其疗效存在差异，针对卒中后神经损伤潜在机制的有效疗法仍然有限。因此，识别安全、可行且可能有益的治疗方法对于促进PSCI患者认知和功能恢复具有重要意义。
高压氧治疗是指在高干大气压的压力下吸入高浓度氧气，从而增加组织氧供。HBOT在神经康复领域日益受到关注，其可能通过改善组织氧合、调节氧化应激、凋亡、线粒体功能和神经血管重塑而产生神经保护效应。这些神经保护效应也可能通过帮助保护损伤脑区的神经元功能来支持卒中后认知恢复，尽管HBOT改善认知的机制尚未完全阐明。既往临床前和临床研究提示，HBOT可能改善卒中后的神经功能缺损和认知功能障碍。
然而，专门针对HBOT治疗PSCI的证据仍然有限。既往HBOT系统评价主要集中于急性缺血性卒中或更广泛的神经和功能结局，而PSCI综述主要关注认知训练、神经调控和其他非药物干预。此外，现有HBOT试验在患者特征和治疗方案方面存在差异，HBOT对PSCI的效果仍不确定。
因此，研究人员对RCT进行了系统评价和Meta分析，以评估辅助HBOT在PSCI患者中的疗效和安全性，并探索研究间异质性的潜在来源。
2 方法
本系统评价已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：CRD420261473579）。
2.1 检索策略
对8个电子数据库进行了系统性文献检索：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中国知网、万方数据和维普。检索时间从建库至2026年7月15日。检索策略围绕“卒中”“卒中后认知障碍”和“高压氧治疗”三个核心概念制定，采用受控词汇和自由词相结合的方式。中文检索词包括“脑卒中”“脑梗死”“卒中后认知障碍”“认知”和“高压氧”及其相关同义词。英文检索词包括“stroke”“cerebral infarction”“post-stroke cognitive impairment”“cognitive”和“hyperbaric oxygen therapy”及其相关同义词。根据各数据库特点调整检索字段和受控词汇。此外，人工筛查纳入研究和相关系统评价的参考文献列表，以识别潜在符合条件的研究并尽量减少遗漏相关证据的可能。各数据库的完整检索策略和具体检索式见补充材料。
2.2 纳入标准
纳入标准：（1）临床诊断为卒中并伴有认知障碍的患者；（2）干预组受试者接受HBOT；（3）对照组受试者接受与干预组相同但不含HBOT的治疗；（4）主要结局为蒙特利尔认知评估评分，次要结局包括简易精神状态检查、美国国立卫生研究院卒中量表、改良巴氏指数、巴氏指数及其他认知或功能结局；（5）研究设计为随机对照试验。
排除标准：（1）非随机对照试验；（2）重复发表或同一研究人群的多篇报告，保留信息最完整或与目标结局最相关的报告；（3）会议摘要、综述及其他非原始研究；（4）无法获取全文，或经必要核实和联系作者后关键数据仍无法获得的研究；（5）仅当不符合预先设定的纳入标准时排除；（6）以中英文以外语言发表的研究；（7）对研究地点无地理限制，但本评价中所有符合条件的研究均在中国开展。
2.3 研究筛选与数据提取
两名研究者独立筛选文献并提取数据，所有提取信息进行交叉核对。分歧通过讨论解决；无法达成共识时由第三名研究者最终裁定。使用预先设计的数据提取表收集相关信息，包括研究特征（研究名称、样本量、性别分布、年龄等）、干预特征和治疗参数（治疗压力和治疗次数等）以及结局指标的基线和干预后数据。对于信息缺失或不明确的研究，首先查阅全文和补充材料；必要时联系通讯作者获取或核实相关数据。
2.4 偏倚风险评估
采用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估纳入RCT的偏倚风险。该工具涵盖五个领域：随机化过程产生的偏倚、偏离既定干预的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和结果选择性报告的偏倚。每个领域使用相应的信号问题评估，并根据工具决策规则将偏倚风险判定为低风险、存在一定担忧或高风险。然后基于领域层面评估做出整体偏倚风险判断。
2.5 统计分析
使用Review Manager（RevMan）5.4.1版和R软件4.4.1版进行统计分析，R中所有统计分析使用meta包。连续结局以均数差（Mean Difference, MD）及95%置信区间（Confidence Interval, CI）汇总。鉴于研究在参与者特征、干预方案和治疗流程方面存在潜在临床差异，采用随机效应Meta分析，研究间方差（τ2）以DerSimonian–Laird（DL）法估计。采用Cochran's Q检验和I2统计量评估研究间统计学异质性。
为探索研究间异质性的潜在来源，根据干预组和对照组均接受的常规治疗类型进行预先设定的亚组分析。研究分为药物治疗、躯体康复、认知康复、针灸和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）亚组。亚组间效应估计的差异采用亚组差异检验评估。鉴于亚组中研究数量较少时效应估计的稳定性有限，对包含三项或更少研究的亚组不进行正式的亚组效应比较。此外，在R中进行随机效应Meta回归分析，以考察研究特征与效应估计之间的关联。预先设定的潜在协变量包括HBOT总治疗次数（Sessions）、入组时基线MoCA评分（Baseline_MoCA）和HBOT治疗压力（Pressure）。Sessions、Baseline_MoCA和Pressure作为连续变量处理。
采用逐一剔除法（leave-one-out）进行敏感性分析，依次移除每项纳入研究并重复Meta分析，以评估单项研究对合并效应量和研究间异质性的影响，从而评价主要结果的稳健性。当某结局至少有10项研究时，使用漏斗图评估潜在的小研究效应，并进行Egger线性回归检验进行定量评估。少于10项研究时不进行漏斗图和Egger检验。双侧p < 0.05为统计学显著，但Egger检验以p < 0.05提示潜在小研究效应。
2.6 证据确定性
使用GRADEpro GDT在线工具评估主要和重要次要结局的证据确定性。根据GRADE框架，随机对照试验的证据初始为高确定性，并在五个领域进行评估：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。当存在相关局限性时，根据严重程度降低证据确定性。总体证据确定性分为四个等级：高、中、低和极低。
3 结果
3.1 检索结果
从8个数据库共识别1,041条记录：Embase（n = 135）、PubMed（n = 102）、Scopus（n = 107）、Cochrane Library（n = 4）、Web of Science（n = 76）、CNKI（n = 177）、维普（n = 201）和万方（n = 239）。去重后剩余510条记录。经过标题和摘要筛选，101篇报告进行全文评估，其中66篇被排除。最终纳入35项RCT。研究筛选过程见PRISMA 2020流程图。
3.2 纳入研究特征
共纳入35项RCT，涉及3,036名患者。其中1,520名（50.1%）分配至HBOT组，1,516名（49.9%）分配至对照组。研究样本量从12到139不等。研究发表于2014年至2026年，其中25项（71.43%）发表于2020年或之后。详细研究特征见表1。
3.3 偏倚风险评估
使用Cochrane RoB 2工具对35项纳入RCT的主要结局MoCA进行偏倚风险评估。在随机化过程领域，1项研究被判定为低风险，34项存在一定担忧。在偏离既定干预领域，1项为低风险，1项为高风险，33项存在一定担忧。所有研究在结局数据缺失和结局测量领域均被判定为低风险，而在结果选择性报告领域均存在一定担忧。总体而言，1项研究被判定为高风险偏倚，34项存在一定担忧；无研究被判定为低风险。
3.4 结局指标
3.4.1 MoCA
所有35项研究报告了MoCA评分。与单独常规治疗相比，HBOT显著改善MoCA评分（MD = 2.90，95% CI：2.47–3.33；p < 0.00001；I2 = 84%）。
3.4.2 MMSE
26项研究涉及2,268名受试者报告了MMSE评分。与单独常规治疗相比，HBOT显著改善MMSE评分（MD = 2.68，95% CI：2.20–3.16；p < 0.00001；I2 = 83%）。
3.4.3 NIHSS
7项研究涉及652名受试者报告了NIHSS评分。与单独常规治疗相比，HBOT显著降低NIHSS评分（MD = ?2.61，95% CI：?3.34至?1.89；p < 0.00001；I2 = 93%），提示神经功能改善。
3.4.4 MBI和BI
14项研究评估了日常生活活动能力，其中8项使用MBI，6项使用BI。由于两种工具在条目构成和评分上存在差异，分别进行分析。HBOT显著改善MBI评分（MD = 6.64，95% CI：3.76–9.52；p < 0.00001；I2 = 82%）和BI评分（MD = 8.77，95% CI：4.72–12.82；p < 0.00001；I2 = 82%）。
3.5 亚组分析
为进一步探索异质性，根据干预组和对照组均接受的常规治疗类型进行亚组分析。
3.5.1 MoCA亚组分析
按常规治疗类型进行的亚组分析显示，辅助HBOT在药物治疗（MD = 3.23，95% CI：2.15–4.31）、躯体康复（MD = 3.66，95% CI：2.63–4.70）、认知康复（MD = 2.59，95% CI：1.98–3.20）和针灸（MD = 3.59，95% CI：3.00–4.18）亚组中均显著改善MoCA评分（均p < 0.00001）。药物治疗（I2 = 92%）和认知康复（I2 = 75%）亚组内异质性较高，躯体康复（I2 = 51%）中度，针灸（I2 = 0%）无。rTMS亚组仅包含3项研究，未纳入正式的亚组差异检验。亚组间差异无统计学意义（p = 0.10；I2 = 52.3%）。
3.5.2 MMSE亚组分析
辅助HBOT在药物治疗（MD = 3.26，95% CI：1.96–4.55；p < 0.00001）、躯体康复（MD = 2.14，95% CI：0.21–4.08；p = 0.03）和认知康复（MD = 2.36，95% CI：1.81–2.92；p < 0.00001）亚组中均显著改善MMSE评分。亚组内异质性仍较高（I2分别为91%、84%和73%），亚组差异检验不显著（p = 0.43，I2 = 0%）。
3.6 Meta回归
单变量随机效应Meta回归考察了HBOT总治疗次数、基线MoCA评分和HBOT治疗压力与治疗效应的关联。治疗次数（β = ?0.0042，95% CI：?0.0636至0.0552；p = 0.8892）和治疗压力（β = ?2.2548，95% CI：?20.2214至15.7118；p = 0.8057）未观察到显著关联。基线MoCA评分与治疗效应呈潜在负相关，较高的基线MoCA评分倾向于与较小治疗效应相关，但未达到统计学显著（β = ?0.1411，95% CI：?0.2903至0.0081；p = 0.0637；R2 = 15.42%）。鉴于Meta回归基于研究层面数据，该关联应谨慎解读。
3.7 敏感性与小研究效应
逐一剔除敏感性分析显示所有结局的效应方向一致。在MoCA躯体康复亚组中，剔除一项研究后I2从51%降至0%，且效应方向不变。漏斗图和Egger检验显示MoCA（p = 0.2364）和MMSE（p = 0.7109）无显著小研究效应。NIHSS、MBI和BI因研究少于10项未进行相关检验。
3.8 GRADE证据确定性
MoCA、MMSE和MBI的证据确定性为低，NIHSS和BI为极低。降级主要由于偏倚风险、不一致性和不精确性，间接性无严重担忧。
3.9 不良事件
35项纳入研究中6项报告了不良事件。HBOT组报告的事件主要包括胃肠道不适、恶心、失眠、耳胀感和耳痛。对照组事件主要为针灸相关出血和血管迷走神经反应。一项研究报告HBOT组出现水肿和消化不良，对照组出现心肌梗死和肺部感染。由于报告有限，现有数据不足以全面评估HBOT的安全性。
4 讨论
4.1 主要发现
本系统评价纳入35项随机对照试验，涉及3,036名PSCI患者，评估了辅助HBOT对认知、神经和功能结局的影响。总体而言，在常规治疗基础上加用HBOT与MoCA和MMSE评分改善相关，并观察到NIHSS、MBI和BI的有利效应。这些发现提示HBOT可能为PSCI患者的认知和功能恢复提供额外获益。MoCA的合并改善（MD = 2.90分）超过了先前报道的卒中人群最小临床重要差异（1.0–2.15分）估计，提示潜在临床相关性。但既往研究显示不同疾病、认知域和治疗方案间的效应存在异质性。本评价专门聚焦PSCI并仅纳入RCT，为HBOT在该人群中的潜在辅助作用提供了更直接的证据。NIHSS、MBI和BI的有利效应提示HBOT的潜在获益可能超出认知领域，延伸至神经功能和日常生活活动。与急性缺血性卒中的HBOT研究差异可能反映患者人群、治疗目标以及HBOT作为康复辅助手段的不同。因此，这些发现不应外推至HBOT作为急性卒中再灌注治疗。
4.2 潜在机制
HBOT可能通过增加脑氧供和调节缺血后微环境促进卒中后神经恢复。潜在机制包括调节氧化应激、炎症、凋亡、线粒体功能和神经血管重塑，可能有助于受损神经组织的恢复。HBOT也可能影响神经可塑性和功能脑网络重组。本评价纳入的一项RCT报告，HBOT联合认知训练改善了MMSE和BI评分，并增强了左侧背外侧前额叶皮层和Broca区的功能连接；功能连接变化与MMSE改善相关。这些发现提示辅助HBOT后功能连接变化与认知改善之间可能存在关联，但该关联的机制意义仍不确定。重要的是，HBOT应被视为辅助而非替代治疗。大多数纳入研究比较了HBOT加常规治疗与单独常规治疗，因此主要评估了在常规治疗基础上增加HBOT的增量效应。
4.3 异质性
主要结局观察到大量异质性。亚组分析提示常规治疗类型可能对MoCA效应的异质性有贡献，但亚组间差异无统计学显著性。多个亚组仍存在大量残余异质性，表明仅凭治疗类型无法完全解释观察到的变异。MMSE未观察到显著亚组差异。Meta回归将基线MoCA评分识别为潜在的研究层面调节因素，较高基线MoCA评分倾向于与较小治疗效应相关，解释了约15.42%的研究间方差。HBOT治疗次数和治疗压力无显著关联。这些发现应谨慎解读，因为Meta回归基于研究层面而非个体层面数据，不能确立患者层面的效应修饰。结果表明基线认知状态可能对治疗效应变异有贡献，但当前证据不足以确定最佳目标人群。未来试验应根据基线认知严重程度对患者进行分层，个体参与者数据Meta分析可能有助于阐明潜在效应修饰因素。
4.4 稳健性与证据确定性
敏感性分析显示各结局效应方向一致，提示结果并非由单项研究驱动。然而，各结局及多数亚组内仍存在大量异质性。Meta回归将基线MoCA识别为潜在异质性来源，但仅解释了15.42%的研究间方差。因此，大部分异质性仍无法解释，合并估计应谨慎解读。MoCA、MMSE和MBI的证据确定性为低，NIHSS和BI为极低，进一步限制了对效应估计的可信度。仅6项研究报告不良事件，限制了对HBOT相关风险的评估。其他研究未报告不良事件并不代表其不存在。既往证据已识别HBOT相关不良效应，尤其是耳部不适。此外，尽管漏斗图和Egger检验未检测到MoCA和MMSE的显著小研究效应，但发表偏倚仍无法排除，因为这些方法检验效力有限。exclusively来自中国的证据基础也可能限制普适性。
4.5 临床意义
本评价结果提示辅助HBOT可能对PSCI患者的认知和功能恢复具有潜在益处。然而，这些发现的临床意义应谨慎解读。大多数纳入研究比较了HBOT加常规治疗与单独常规治疗，因此观察到的效应代表在现有治疗基础上增加HBOT的潜在增量获益，而非其作为独立治疗的效果。这些发现对国际临床实践的适用性仍不确定，因为所有纳入研究均在中国开展。不同医疗环境下患者特征、PSCI诊断标准、HBOT方案和伴随康复实践的差异可能影响治疗反应和合并效应估计的解读。特别是认知评估阈值差异可能影响入组患者特征，背景治疗差异可能影响HBOT的增量获益。这些潜在差异未在本评价中直接评估。此外，大量研究间异质性和低至极低证据确定性限制了对合并估计的信心。尽管结果提示辅助HBOT的潜在益处，但并未确立其在所有PSCI患者中的有效性。当前证据不支持常规使用HBOT治疗所有PSCI患者。未来需要涉及多样人群和医疗环境、采用标准化诊断标准、明确报告HBOT方案并系统监测安全性的多中心随机对照试验。
4.6 局限性
首先，方法学局限性（尤其是盲法实施困难）可能影响结果可靠性。其次，尽管进行了亚组分析和Meta回归，大量临床异质性仍无法解释。第三，HBOT参数报告不完整和长期随访有限限制了对剂量-反应关系和治疗效应持久性的评估。第四，35项研究中仅6项报告不良事件，限制安全性评估，无法排除未报告的罕见或严重事件。第五，所有纳入研究均在中国开展，限制了结果的普适性。尽管漏斗图和Egger检验未检测到MoCA和MMSE的显著小研究效应，但发表偏倚仍无法排除。
5 结论
辅助HBOT可能为PSCI患者提供额外的认知和功能获益。然而，大量研究间异质性、低至极低证据确定性以及exclusively来自中国的证据基础共同提示需谨慎解读，并限制了结果在国际临床实践中的适用性。需要开展涉及多样人群、长期随访和系统安全性监测的大型精心设计随机对照试验，以确证辅助HBOT在PSCI患者中的效果和安全性。
