城市医院中心COVID-19住院患者体重指数（BMI）、糖尿病、炎症与生存结局：一项评估肥胖悖论的回顾性研究

《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：Body mass index, diabetes, inflammation and survival in COVID-19: a retrospective study evaluating the obesity paradox in an urban hospital center

　　

背景：重型2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）与发病率和死亡率增加相关，尤其是在合并糖尿病（diabetes mellitus, DM）和肥胖等共病的患者中。血糖控制、高血糖和体重指数（body mass index, BMI）对疾病严重程度的综合影响仍不完全清楚，尤其是在医疗服务不足的城市人群中。
方法：这项回顾性研究评估了2020年3月至5月期间在一家城市学术医学中心住院的478例确诊COVID-19成人，以检验糖尿病、血糖控制和BMI对临床结局的影响。收集的数据包括人口学资料、共病、BMI、糖尿病类型、基线血红蛋白A_1c（hemoglobin A_1c, HbA_1c）、炎症标志物、重症监护病房（intensive care unit, ICU）入住、机械通气、高血糖和糖皮质激素使用。
结果：在具有可用HbA_1c测量的患者中，发生细胞因子风暴的糖尿病患者平均HbA_1c显著高于未发生细胞因子风暴者。肥胖和超重非常普遍，45%患者被归类为肥胖（BMI ≥30 kg/m²），29%被归类为超重（BMI 25–29 kg/m²）。糖尿病与ICU入住增加、机械通气及类固醇诱导的高血糖相关。死亡率在老年患者、Black患者以及合并糖尿病、高血压、高血糖、更多糖皮质激素使用或ICU入住的患者中更高。值得注意的是，超重或肥胖患者较正常体重患者表现出更好的生存，与这一城市队列中的肥胖悖论一致。多变量分析确定类固醇诱导的高血糖、阻塞性睡眠呼吸暂停和较高的甲泼尼龙使用是ICU入住的独立预测因素，而较高的BMI与不良结局风险降低相关。
结论：糖尿病和高血糖与更严重的COVID-19、ICU利用率增加和更高死亡率相关，而较高的BMI提供了潜在的生存获益。这些发现突显了代谢功能障碍、肥胖和COVID-19结局之间复杂的相互作用，提示住院患者中存在肥胖悖论，并强调早期识别和管理糖尿病和高血糖以改善临床结局的重要性。

论文解读：城市医院中心COVID-19住院患者BMI、糖尿病、炎症与生存的回顾性研究

研究背景：COVID-19可通过不受调控的炎症细胞因子释放导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）和休克，造成严重疾病和死亡。DM是COVID-19不良临床结局的已知危险因素，包括疾病严重度和死亡率增加。代谢疾病与COVID-19结局之间复杂交互仍存重要问题。既往研究多关注肥胖或糖尿病对COVID-19严重度的单独影响，较少评估二者合并诊断时的联合影响。研究人员旨在评估城市人群中COVID-19患者1型和2型糖尿病患病率、临床特征、住院结局和死亡率，并假设城市中心住院的糖尿病患者较非糖尿病患者有更高发病和死亡风险，且肥胖会进一步放大该风险。

研究人员开展了一项回顾性描述性分析，地点为宾夕法尼亚州费城Temple University Hospital campuses，纳入2020年3月1日至2020年5月31日因COVID-19感染住院的患者，以确定糖尿病患病率及糖尿病诊断对死亡率的影响。研究经Temple University Hospital机构审查委员会批准。主要结局为院内死亡率及住院时间；次要结局包括DM、高血糖、类固醇诱导的高血糖、HbA_1c、ICU入住、细胞因子风暴和内分泌会诊。研究结论显示，在城市中心COVID-19住院患者中，糖尿病、高龄、Black种族和需要ICU级别护理与更高死亡率相关；矛盾的是，较高BMI与生存改善相关。糖尿病和高血糖与更严重COVID-19、ICU利用增加和更高死亡率相关，而较高BMI提供潜在生存获益。这些发现提示代谢功能障碍、肥胖和COVID-19结局间复杂相互作用，支持住院患者中存在肥胖悖论，并强调早期识别和管理糖尿病及高血糖以改善临床结局的重要性。

技术方法：研究人员采用单中心回顾性描述性分析，样本队列来源于2020年3月1日至5月31日Temple University Hospital campuses住院、经鼻拭子严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）阳性或PCR阴性但胸部CT符合COVID-19的18–100岁成人；用账单代码U07.1初筛，两名独立审查者复核。从电子病历提取人口学、共病、BMI、糖尿病类型、基线HbA_1c、炎症标志物、ICU入住、机械通气、高血糖和糖皮质激素使用等。统计使用SAS 9.4，连续变量用均数±标准差或中位数（四分位距），组间用t检验或Wilcoxon秩和检验；分类变量用频数和百分比，组间用卡方或Fisher精确检验。多变量logistic回归评估ICU需求，Cox比例风险模型评估死亡预测因素，Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较生存，缺失数据用完整病例分析。

3.1 研究人群：初筛516例，排除38例（3例重复、19例仅急诊、其余复核无COVID感染），纳入478例。女性191例（40%），男性286例（60%），平均年龄55.7岁。Black 183例（38%），Hispanic 110例（23%），White 61例（12%），Asian/Pacific Islander 12例（2.5%），mixed/other 111例（24.5%）。BMI数据472例；肥胖BMI≥30 kg/m² 213例（45%），超重BMI 25–29.9 kg/m² 135例（29%）。

3.2 死亡数据：随访至2022年8月，65例（13.6%）死亡。死亡者平均年龄67.9岁 vs 存活者53.8岁（p<0.001），性别无显著差异。种族分布差异（p=0.002）：Black占总体38.3%、死亡46%；White占12.8%、死亡24.6%；Hispanic占26.6%、死亡16.9%。死亡者住院时间14.0天 vs 6.5天（p=0.0001），平均ICU时间106.2小时 vs 20.4小时（p=0.0005），机械通气26.2% vs 1.5%（p<0.001）。死亡者平均BMI 28.1 kg/m² vs 存活者31.0 kg/m²（p=0.006）。Kaplan-Meier分析显示BMI类别生存差异（log-rank p=0.0002），正常体重组生存概率低于超重和肥胖组。多变量Cox校正年龄、性别、种族、吸烟、糖尿病后，BMI仍与死亡相关（Wald χ²=10.24，p=0.006），年龄和吸烟也显著；种族、性别、糖尿病不显著。死亡者内分泌会诊26.2% vs 10.7%（p=0.0005）；糖尿病50.8% vs 33.9%、高血压75.4% vs 52.5%（p<0.001）；新发糖尿病无差异；高血糖50.8% vs 31.2%（p=0.002）；类固醇诱导高血糖15.4% vs 6.1%（p=0.007）。30天生存按高血糖状态显示高血糖者生存趋势较低（log-rank p=0.0067）。入院HbA_1c在死亡组与存活组无差异（8% vs 7.9%，p=0.86），随访HbA_1c也无差异。死亡者胰岛素治疗63.1% vs 37.3%（p<0.001）。两组使用类固醇患者数无差异，但死亡组初始每日甲泼尼龙（methylprednisolone, MP）剂量100.6 mg vs 42 mg（p=0.05）；泼尼松使用比例相似，存活组初始平均剂量更高26.8 mg/天 vs 18.9 mg/天（p=0.017）。总平均类固醇剂量死亡组1010 mg vs 存活组404.8 mg（p=0.0001）。多变量Cox中，体重kg风险比（hazard ratio, HR）0.981（95%置信区间（confidence interval, CI）0.969–0.994，p=0.0031），呼吸频率HR 1.061（95% CI 1.028–1.096，p=0.0002），肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）HR 0.979（95% CI 0.967–0.991，p=0.0006），心衰HR 2.266（95% CI 1.204–4.266，p=0.011），既往吸烟HR 2.655（95% CI 1.406–5.013，p=0.0026），当前吸烟无显著。当前吸烟64例（13.4%），既往吸烟109例（22.8%），7.1%未知。

3.3 糖尿病：478例中173例（36%）既往DM；163例2型，4例1型，其余类型未知；27例（5.6%）糖尿病前期；20例新发糖尿病。糖尿病者更老（61.8岁 vs 52.3岁，p<0.001）。糖尿病者机械通气8.7% vs 2.6%（p<0.001）。6.1%出院90天内再入院；其中糖尿病6.4% vs 非糖尿病5.9%（p=0.84）。糖尿病者高血糖127例（73.4%） vs 非糖尿病35例（11.5%）（p<0.001）。糖尿病者免疫抑制剂使用48例（27.7%） vs 非糖尿病60例（19.7%）（p=0.043）。初始平均每日类固醇剂量两组均为40 mg/天MP等效；全住院平均类固醇使用糖尿病569.7 mg MP vs 非糖尿病438.4 mg（p=0.085）。研究证实糖尿病患者疾病更严重，机械通气及免疫抑制剂使用增加。

3.4 HbA_1c数据：多数患者入院未测HbA_1c。153例（32%）入院测HbA_1c，其中糖尿病者27.2% HbA_1c>8%。糖尿病中位HbA_1c 7.8% vs 非糖尿病6.3%（p<0.001）。HbA_1c≥6.5%者（n=100）中位8.25%。148例入院前测；入院前中位HbA_1c糖尿病7.2% vs 非糖尿病5.7%（p<0.001）。出院后≤3个月32例（11例糖尿病），3–6个月34例（19例），6–12个月46例（26例），12–18个月52例（29例），18–24个月54例（28例）。中位随访HbA_1c：糖尿病组分别为7.4%（n=11）、7.2%（n=19）、7.7%（n=26）、7.0%（n=29）、7.2%（n=28）；非糖尿病组分别为5.8%（n=21）、5.9%（n=15）、5.9%（n=20）、5.7%（n=23）、5.7%（n=26）。

3.5 ICU数据：93/478需ICU。ICU患者平均年龄58.9岁 vs 54.9岁（p=0.028），性别和种族分布无差异。平均BMI ICU 30.5 kg/m² vs 非ICU 31.1 kg/m²，平均体重相似。ICU患者内分泌和风湿科会诊增加（37.6% vs 6.8%；48.4% vs 10.6%，p<0.001）。ICU中糖尿病46.2% vs 非ICU 34%（p=0.045）。ICU高血糖和类固醇诱导高血糖更高（61.3%和21.5% vs 26.5%和3.9%，p<0.0001）。高血压ICU 65.6% vs 非ICU 53.2%（p=0.032）。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）ICU 15.1% vs 非ICU 3.4%。入院或随访HbA_1c在ICU与非ICU无显著差异。ICU平均类固醇剂量1401.5 mg MP vs 非ICU 264.3 mg（p<0.0001）。多变量logistic显示，内分泌会诊比值比（odds ratio, OR）3.48（95% CI 1.64–7.37）、类固醇诱导高血糖OR 3.53（95% CI 1.42–8.78）、OSA OR 4.35（95% CI 1.39–13.64）、MP使用OR 6.96（95% CI 2.86–16.95）、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）使用OR 3.54（95% CI 1.54–8.16），GFR每降低10 mL/min OR 0.79（95% CI 0.66–0.93）。

3.6 细胞因子风暴：67例（14%）发生细胞因子风暴，由风湿科会诊结合临床、炎症标志物或免疫抑制剂（sarilumab、tocilizumab或anakinra）识别。细胞因子风暴患者死亡30.8% vs 存活11.4%（p<0.001），提示疾病更严重。

3.7 内分泌会诊：61例（12.8%）接受内分泌会诊。糖尿病者22% vs 非糖尿病15.7%（p<0.001）。

讨论部分总结：研究强调城市中心住院糖尿病和COVID-19患者的若干关键点。约1/3患者既往糖尿病，多数为2型，少数新发。糖尿病者更老，入院HbA_1c中位7.8%。再入院少，糖尿病者稍高但无统计学差异，可能样本量有限。研究证实糖尿病患者更可能严重疾病，需ICU、机械通气和免疫抑制剂增加。HbA_1c与COVID-19严重度和死亡率关系仍有争议。Min et al.对168,803例糖尿病患者按HbA_1c分层，发现较高HbA_1c与COVID-19住院风险增加相关，但死亡率无一致增加；另一研究提示入院随机血糖可能比HbA_1c更好预测死亡率。因HbA_1c未常规检测，随访影响分析不可行，支持标准化入院HbA_1c检测。死亡者糖尿病更多、更老、更多Black，性别无差异。全院统一COVID-19治疗协议使用类固醇，剂量基于疾病严重度，死亡者初始MP剂量更高可能反映基础疾病严重度而非独立效应；累计激素剂量受适应证混杂影响。高BMI>25与改善生存相关，30天生存超重和肥胖优于正常体重。这与英格兰1型和2型糖尿病人群队列U形关联一致，最低风险BMI 25.0–29.9 kg/m²。Cariou et al.法国全国预接种研究显示BMI增加与7天内插管或死亡风险增加相关，但人群和临床设置不同。Altunkaya et al.英格兰社区队列显示肥胖BMI≥30患者住院更长、更可能ICU，约81%未接种。早期研究多报告肥胖与严重度、ICU、机械通气、死亡相关，后续有不同发现包括选择人群生存优势。肥胖悖论定义为超重或肥胖与正常或低体重相比更高生存率。尽管高BMI通常为风险因素，但被认为对老年某些疾病如心肌梗死、卒中、心衰甚至癌症保护，但本研究未检查这些共病。城市人群研究支持：城市医疗中心社区获得性感染中，超重和肥胖者90天及长期死亡低于正常体重；老年肥胖Medicare受益者严重脓毒症一年生存获益。机制包括更大代谢储备、保护性脂肪因子（adiponectin可能心脏保护）和增加肌肉量。另一方面，肥胖悖论越来越多被认为是统计偏倚而非高BMI有益。生存或选择偏倚可使健康超重或肥胖者更多进入住院队列；超重或肥胖可能接受更积极临床管理，尤其呼吸支持；本机构中COVID合并超重或肥胖者更可能呼吸窘迫、更常用高流量氧、BiPAP或俯卧位，ICU或step-down阈值更低。BMI不完美，不能区分脂肪和瘦体重；严重疾病可致非意愿体重下降，进一步复杂化。肥胖悖论存在和程度仍在辩论。据研究人员所知，这是首个在城市人群中同时研究糖尿病和COVID-19感染肥胖悖论的研究。优势包括两名独立审查者、独特且服务不足人群、详细临床数据、标准化全院类固醇方案减少治疗变异。局限包括回顾性设计、研究持续时间短、样本量中等、潜在干预偏倚，尤其BMI和生存分析；超重或肥胖可能被认为呼吸恶化风险高而接受更积极肺部干预，影响结局；所有患者接受皮质类固醇且剂量受严重度影响，因此死亡或ICU者更高累计剂量可能反映严重度而非直接效应；多数患者入院或出院后未测HbA_1c，限制血糖趋势评估；单中心和某些分析样本量中等限制普遍性。

结论翻译：在城市中心住院的COVID-19患者中，糖尿病、高龄、Black种族和需要ICU级别护理更可能与更高死亡率相关。矛盾的是，较高BMI与该人群生存改善相关。由于不良结局风险增加，有必要对COVID-19住院期间的糖尿病或高血糖患者进行密切监测。未来研究应进一步探索COVID-19对血糖的长期影响以及COVID-19、糖尿病和肥胖之间复杂的相互作用。