两年多模态前瞻性队列研究预测多发性硬化独立于复发活动的持续进展（PIRA）

《Frontiers in Neurology》：A 2-year multimodal prospective cohort study to predict sustained progression independent of relapse activity in multiple sclerosis

　　

背景：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中的残疾累积具有异质性。研究人员评估了2年多模态评估能否识别出正在发生独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）或复发相关恶化（relapse-associated worsening, RAW）的患者。方法：在81例完成2年随访且结局确定至5年的MS患者中，采用Firth惩罚逻辑回归分析开发了PIRA复合预测模型；通过重复分层嵌套交叉验证计算曲线下面积（area under the curve, AUC）评估区分度。结果：共有21例（25.9%）患者符合PIRA标准，9例（11.1%）符合RAW标准，1例同时符合两项标准。多变量Firth回归分析在调整后筛选出两个与PIRA相关的变量：改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）总分（比值比[odds ratio, OR] 2.04，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.17–3.83；p=0.011）和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）几丁质酶-3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1, CHI3L1）（OR 2.00，95% CI 1.11–5.26；p=0.018）。值得注意的是，符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）的变化（ΔSDMT）在单变量分析中显示出关联（OR 0.47，95% CI 0.23–0.82；p=0.006），但在多变量分析中效应减弱（OR 0.64；p=0.141）。寡克隆免疫球蛋白G带（oligoclonal immunoglobulin G band, OCB）阳性在PIRA中普遍存在，但由于OCB阴性观察稀疏且OCB数据不完整，该结果尚无定论。步态恶化（计时25英尺步行变化[ΔTimed 25-Foot Walk, ΔT₂₅FW]）和新T2病灶在单变量分析中显示出关联，但未保留在多变量分析中。RAW组没有任何变量的p值小于0.10。样本外AUC中位数为0.74（95% CI 0.68–0.78）。结论：2年多模态评估确定了一个生物学上一致的PIRA复合预测模型，其驱动力为鞘内神经炎症和疲劳。未发现可靠的RAW预测因子，需要外部验证。

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性中枢神经系统炎症性疾病，其残疾累积具有显著异质性，并成为影响长期结局的关键因素。传统监测主要依赖临床复发、磁共振成像（MRI）炎性活动以及扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分，但这些指标无法充分捕捉导致不可逆恶化的缓慢、多样化过程。残疾累积在机制上可分为两种路径：与复发时间相关的复发相关恶化（relapse-associated worsening, RAW），以及独立于急性炎症的进展独立于复发活动（progression independent of relapse activity, PIRA）。PIRA在复发缓解型MS的极早期即可出现，并构成残疾累积的主要部分；两者在潜在生物学、临床特征以及疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）反应上均存在差异，前瞻性区分二者对临床监测与治疗决策具有重要意义。已有研究表明，整合重复残疾评估、功能测试（如计时25英尺步行T₂₅FW、九孔柱测试9HPT、符号数字模态测试SDMT）及多种生物标志物（如血清神经丝轻链sNfL、CSF CHI3L1、血清GFAP）的多模态策略可能改善风险分层，但既往缺乏将这些指标整合为统一临床预测模型的工具。因此，本研究基于2年结构化随访（结局确认至5年），旨在开发和评估一个持续PIRA的复合预测模型。

研究人员在西班牙巴伦西亚La Fe大学医院三级MS转诊中心开展了一项前瞻性纵向观察研究，共入组129例复发型MS患者，其中81例完成2年功能随访并纳入分析队列。研究人员采用Firth惩罚逻辑回归进行变量筛选和模型构建，并通过重复分层嵌套交叉验证评估模型的样本外区分能力。结果显示，6个月时的改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale, MFIS）总分以及基线脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）几丁质酶-3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1, CHI3L1）是持续PIRA的独立预测因子，模型的样本外AUC为0.74（95% CI 0.68–0.78），显示出中等至良好的预测价值。该复合模型在生物学上具有一致性，提示鞘内神经炎症和疲劳在PIRA发生中的驱动作用；但未发现能够可靠预测RAW的指标。该研究为早期MS的PIRA风险分层提供了一个可及性较高的临床工具，但仍需外部验证。

在技术方法层面，研究样本来源于上述三级转诊中心的前瞻队列，分析队列为81例。主要关键方法包括：Firth惩罚逻辑回归（用于减少小样本偏倚并处理准完全分离问题）；重复分层嵌套交叉验证（5折外循环，内循环完成全部变量选择，20次重复）用于估计样本外AUC；多模态数据采集涵盖临床、功能、患者报告结局及液体生物标志物。CSF CHI3L1和NfL采用ELISA检测，血清NfL采用Simoa平台检测，寡克隆带（oligoclonal IgG bands, OCBs）通过等电聚焦检测。缺失数据采用中位数填补，连续预测变量标准化为1个标准差后进入回归模型。

研究结果显示，在129例连续入组患者中，81例完成2年随访。21例（25.9%）符合持续PIRA标准，9例（11.1%）符合RAW标准，1例在随访期间分别符合两项标准，其余52例无结局事件。年复发率较低（0.141），仅6例（7.4%）在研究期间转为继发进展型MS。

在基线特征与纵向变化方面，与稳定患者相比，PIRA组患者基线CSF CHI3L1显著升高（中位197 vs 119 pg/mL，p=0.010），6个月MFIS总分显著更高（30 vs 9，p=0.003），且OCB阳性率更高（17/17 vs 29/38，p=0.031）；RAW组与稳定组之间无显著差异。纵向变化中，PIRA组ΔSDMT显著恶化（中位?1 vs +2，p=0.027），而Δ9HPT、ΔT₂₅FW和Δ血清NfL在组间未见显著差异；RAW组ΔSDMT数值上高于稳定组但未达统计学意义。

在预测因子分析中，单变量Firth逻辑回归（经年龄和病程调整）筛选出6个与PIRA相关的候选变量：MFIS总分、CSF CHI3L1、ΔSDMT、OCB阳性、ΔT₂₅FW以及随访中新发T2病灶。多变量模型中，仅MFIS总分（OR 2.04，95% CI 1.17–3.83，p=0.011）和CSF CHI3L1（OR 2.00，95% CI 1.11–5.26，p=0.018）保持独立统计学意义；ΔSDMT和OCB阳性的关联在调整后减弱。模型预测概率在PIRA患者中显著高于非PIRA患者，重复嵌套交叉验证得到中位AUC为0.74（2.5th–97.5th百分位：0.68–0.78）。RAW事件方面，没有任何候选变量达到预定义的p<0.10筛选阈值，因此未构建多变量模型。

讨论部分指出，MFIS总分在6个月时的单次评估是PIRA的最强单变量标志物，疲劳可能在灰质萎缩、轴索损伤和小胶质激活的背景下反映早期功能改变，并补充EDSS未捕获的症状负担。CSF CHI3L1作为胶质活化和慢性鞘内神经炎症的标志物，在多变量模型中效应稳定，提示其在PIRA病理生理中的核心作用。OCB阳性在PIRA组中普遍存在，但受限于OCB阴性样本稀少和数据缺失，不能据此推断其独立预测价值。sNfL未达筛选阈值，说明其更倾向于反映急性轴索损伤而非慢性闷烧性活动。RAW缺乏可靠预测因子与复发时机的随机性和事件数较少一致。值得注意的是，PIRA组中90%接受高疗效DMT却仍发生进展，凸显了当前抗炎治疗在阻止闷烧性神经退行性变方面的局限，即“治疗-进展缺口”。该复合模型可在常规MS诊所应用，但需要在更大规模的外部队列中验证其区分度、校准度和普适性，并建议采用统一的PIRA定义以促进跨研究比较。

结论：为期两年的多模态评估确定了一个由鞘内神经炎症和疲劳驱动的生物学一致的PIRA复合预测模型；未发现可靠的RAW预测因子，且需要外部验证。